DISPLASIA BRONCOPULMONAR DRA. ANA LINO SALAZAR SERVICIO DE NEONATOLOGIA HOSPITAL ALBERTO SABOGAL

DISPLASIA BRONCOPULMONAR (DBP) DBP es una forma de enfermedad pulmonar crónica que ocurre en neonatos, usualmente pretérminos que reciben soporte ventilatorio con ventilación mecánica o suplementación prolongada de oxígeno.

DBP Northway en 1967 publicó la descripción clásica de injuria pulmonar caracterizada por injuria de la vía aérea, inflamación y fibrosis parenquimal en pretérminos que habían recibido ventilación mecánica. Northway nombró a este cuadro como DBP y la definió como requerimiento de oxígeno más allá de los 28 días de edad con radiografía de tórax anormal.

DBP El uso esteroides prenatales, surfactante y mejor cuidado ventilatorio ha incrementado la sobrevida de neonatos de extremado bajo peso y ha cambiado la presentación de la DBP descrita por Northway. Estos neonatos tienen problemas pulmonares crónicos más leves que a menudo se resuelven al alta. Shenan en 1988, notó que la necesidad de oxígeno a las 36 ss de edad post menstrual (EPM) de estos neonatos era mucho más predictivo de enfermedad pulmonar posterior.

DBP El, por tanto, recomendó que la dependencia de oxígeno a las 36 ss EPM, en lugar de los 28 días después del nacimiento, sea usado como una definición clínica más relevante para DBP Sin embargo, tampoco esta definición era segura en predecir resultados pulmonares o de neurodesarrollo pobres a largo plazo (Davis et al, J Pediatr 2002; 140: 555-60)

DBP En el 2000, un workshop sobre DBP, organizado por el NICHD, NHLBI, ORD propuso una definición basada en la edad gestacional (EG) y severidad (Jobe and Bancalari, Am J Resp Crit Care Med 2001; 163: 1723-9)

CLASIFICACION DBP Leve: O2 suplementario mayor o igual a 28 días y en aire ambiental a las 36 ss EPM ó al alta (para menores 32 ss al nacer) o a los 56 días ó al alta (para mayor o igual 32 ss al Nacer), cualquiera sea primero. Moderada: O2 suplem. mayor o igual a 28 días y recibiendo O2 suplem. efectivo menor 30% a las 36 ss EPM / alta (menor 32ss ) ó a 56 días/alta ( mayor o igual 32 ss)

CLASIFICIACION DBP Severa: O2 suplementario mayor o igual 28 días y recibiendo O2 suplem. efectivo mayor o igual 30% ó en CPAP nasal o ventilación mecánica a las 36 ss EPM/alta (menor 32 ss) ó a 56 días/alta (mayor o igual 32 ss)

DBP Walsh en el 2003 propuso una definición fisiológica que puede ser útil en mejorar la precisión del diagnóstico de DBP y la comparación entre centros. N. Ambalavanan and W. A. Carlo; Clin Perinatol 2004; 31: 613-628)

CLASIFICACION DBP- WALSH Leve: O2 suplementario mayor o igual a 28 días y con saturaciones documentadas mayor o igual a 90% en aire ambiental a las 36 ss EPM/alta (para menores 32 ss al nacer) o a los 56 días/al alta (para mayor o igual 32 ss al nacer).

CLASIFICACION DBP - WALSH Moderada: O2 suplem. mayor o igual a 28 días con necesidad documentada de O2 suplem. efectivo menor 30% basado en la falla de mantener Sat O2 mayor o igual 90% en una prueba de destete formal a las 36 ss EPM / alta (menor 32ss) ó a 56 días/alta ( mayor o igual 32 ss).

CLASIFICACION DBP - WALSH Severa: O2 suplementario mayor o igual 28 días y en CPAP o ventilación mecánica ó en O2 efectivo suplementario mayor o igual 30% basado en la falla en mantener saturación mayor o igual 90% en una prueba de destete formal a las 36 ss EPM/alta (menor 32 ss) ó a 56 días/alta (mayor o igual 32 ss).

ETIOPATOGENIA DE DBP Prematuridad. Ventilación mecánica. Estrés oxidativo. Exposición antenatal a citoquinas proinflamatorias. Infección postnatal. Ductus arterioso persistente.

Bancalari et al, Semin Neonatol. 2003 Feb;8(1):63-71

ETIOPATOGENIA DBP Prematuridad. Ventilación mecánica. Estress oxidativo. Exposición antenatal a citoquinas proinflamatorias. Infección postnatal. Ductus arterioso persistente.

PREMATURIDAD DBP es inversamente proporcional a la edad gestacional y al peso al nacer. La incidencia es más alta entre los neonatos más inmaduros y de menos peso al nacer. La susceptibilidad del neonato pretérmino refleja la inmadurez anatómica y reparadora del pulmón neonatal al momento de la injuria pulmonar. El pulmón del prematuro está expuesto, a menudo, a oxígeno suplementario y ventilación mecánica a causa del déficit de surfactante.

La defensa antioxidante y su capacidad para ser inducida durante un evento hiperóxico, están disminuidas en el prematuro. La concentración de hierro libre intraeritrocitario es mayor a menor edad gestacional. Hierro libre cataliza la formación de radical hidróxilo tóxico. Alveolarización empieza recién a las 32 semanas de gestación. Parto prematuro altera esta programación del desarrollo pulmonar fetal y contribuye a la simplificación alveolar característico de DBP.

ETIOPATOGENIA DE DBP Prematuridad. Ventilación mecánica. Estrés oxidativo. Exposición antenatal a citoquinas proinflamatorias. Infección postnatal. Ductus arterioso persistente.

VENTILACION MECANICA Intubación reduce flujo mucociliar, ocasiona injuria de la mucosa e introduce patógenos y gases exógenos directamente a la vía aérea Ventilación mecánica a volúmenes pulmonares altos o bajos puede ocasionar injuria pulmonar inducida por ventilador (VILI) Sobredistensión pulmonar provoca incremento de la resistencia vascular pulmonar con retención de neutrófilos en la circulación pulmonar y liberación de mediadores inflamatorios. Además volutrauma aumenta permeabilidad microvascular pulmonar y edema pulmonar (VILI)

VENTILACION MECANICA Un nivel alto de pCO2 ha demostrado minimizar la injuria pulmonar inducida por el ventilador en corderos pretérminos tratados con surfactante indicando que un PCO2 alto puede atenuar injuria pulmonar independiente de un volumen tidal menor y una reducción en volutrauma. (Strand et al, Pediatr Res 2003; 53. 468-72)

ETIOPATOGENIA DE DBP Prematuridad. Ventilación mecánica. Estrés oxidativo. Exposición antenatal a citoquinas proinflamatorias. Infección postnatal. Ductus arterioso persistente.

ESTRÉS OXIDATIVO El oxígeno es tóxico mediante la producción de especies reactivas de oxígeno con poder citotóxico (radicales superóxido de O2, peróxido de Hidrógeno H2 y óxido de Nitrógeno NO) El NO reacciona con el radical superóxido y forma el peroxynitrito, que es un fuerte oxidante. Estas especies reactivas generan liberación mitocondrial de factores apoptósicos al citosol: pueden disminuir la síntesis de proteínas o DNA, disminuir la síntesis o inactivar el surfactante y producir peroxidación de lípidos de membrana

ESTRÉS OXIDATIVO La producción de radicales tóxicos está ligada a la activación de macrófagos y neutrófilos. La activación de macrófagos lleva a una mayor producción de radicales como peróxido de hidrógeno. Además los prematuros presentan deficiencia en la síntesis de enzimas antioxidantes pulmonares y renales: la producción de enzimas antioxidantes se incrementa dramáticamente durante el último 40% de la gestación. Síntesis de glutathion que es un antioxidante mayor, en el hígado, está limitada durante la vida fetal.

ETIOPATOGENIA DE LA DBP Prematuridad. Ventilación mecánica. Estrés oxidativo. Exposición antenatal a citoquinas proinflamatorias. Infección postnatal. Ductus arterioso persistente.

INFLAMACION Factores proinflamatorios como neutrófilos y macrófagos y factores quimiotácticos están presentes en los espacios aéreos de pretérminos ventilados y están en mayores concentraciones en los que a continuación desarrollaron DBP. Citoquinas como: Anaphylotoxina C5a, Factor de necrosis tumoral alfa, interleuquina 6 IL-6, interleuquina-8 IL8, factor activador plaquetario, molécula-1 de adhesión intracelular (ICAM 1) y fibronectina están presentes en las vías aéreas de neonatos con DBP.

Fibronectina es liberada por macrófagos alveolares, células epiteliales y endoteliales y está asociada con el desarrollo de fibrosis pulmonar. Un nivel elevado de IL-6 e IL-8 en las secreciones bronquioalveolares de neonatos con DBP precede el influjo marcado de neutrófilos que se observa en estos pacientes. Las citoquinas contrarregulatorias como IL-10 están disminuidas, lo que resulta en inflamación persistente y no regulada, produciéndose alteración en la integridad celular y apoptosis.

Estudios epidemiológicos sugieren fuerte asociación entre corioaminionitis y DBP. Niveles elevados de citoquinas proinflamatorias en líquido amniótico fetal han sido claramente identificados como factor de riesgo para DBP Niveles elevados de IL-1 e IL-6 en sangre fetal indican una respuesta inflamatoria sistémica durante corioamnionitis y son un factor de riesgo independiente para DBP (Gomez et al, Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 194-202)

La colonización bacteriana provoca en el feto la liberación de citoquinas, quimoquinas y prostaglandinas, lo que se conoce como respuesta inflamatoria fetal. Corioamnionitis histológica y aislamiento de Ureaplasma urealyticum también están asociados con mayores concentraciones de MIP-1 alfa y beta (proteínas inflamatorias de macrófagos) Infección pulmonar persistente con Ureaplasma urealyticum puede contribuir a la inflamación crónica y fibrosis temprana en el pulmón del pretérmino.

ETIOPATOGENIA DE LA DBP Prematuridad. Ventilación mecánica. Estrés oxidativo. Exposición antenatal a citoquinas proinflamatorias. Infección postnatal. Ductus arterioso persistente.

INFECCION POSTNATAL Está bien establecida la relación entre sepsis temprana y DBP en pretérmino MBPN (Groneck et al, Pediatr Pulmonol 2001;31: 331-8) Corioamnionitis es un factor de riesgo para DBP si la ventilación mecánica duraba más de 7 días o si el prematuro desarrollaba sepsis postnatal (Van Marter LJ et al, J Pediatr 2002; 140:171-6)

ETIOPATOGENIA DE LA DBP Prematuridad. Ventilación mecánica. Estrés oxidativo. Exposición antenatal a citoquinas proinflamatorias. Infección postnatal. Ductus arterioso persistente.

DUCTUS ARTERIOSO PERSISTENTE La apertura del ductus es un factor de riesgo para DBP. El shunt de izquierda a derecha conduce a un aumento de flujo sanguíneo en el líquido pulmonar, afectando negativamente el intercambio gaseoso y la función pulmonar, incrementando el riesgo de DBP. La infección postnatal favorecería la apertura tardía del ductus en relación con la liberación de prostanglandina 6 ceto-F1alfa, sustancia vasoactiva que impide el cierre del ductus.

La presencia de DAP está relacionada a concentraciones altas de mieloperoxidasa en el fluido traqueobronquial, sugiriendo que el flujo sanguíneo incrementado puede resultar en daño al endotelio pulmonar y adhesión y migración de neutrófilos dentro del tejido pulmonar

FISIOPATOLOGIA DE LA DBP El incremento de la permeabilidad de la membrana alveolo capilar es patognomónico del estadio temprano de la DBP Inflamación altera el desarrollo normal alveolar y vascular: células inflamatorias, citoquinas, radicales tóxicos de oxígeno y mediadores lípidos produciéndose liberación y secreción aumentada de enzimas proteolíticas.

Alvéolos aparecen solo después de las 32 semanas de gestación. El pulmón del prematuro con DBP sufre injuria pulmonar aguda resultando en interferencia con o inhibición del desarrollo alveolar y vascular normal. Alvéolos aparecen solo después de las 32 semanas de gestación. Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) está involucrado en angiogenesis y vasculogenesis. Señalamiento disminuido de VEGF tiene un rol en el desarrollo de DBP

Lassus et al, Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1429-33: Neonatos que desarrollaron DBP tenían menores niveles de VEGF en aspirados traqueales durante días 4 a 7. Además de disminución de sustancias proangiogénicas como VEGF, hay incremento de factores anti-angiogénicos como EMAP II (polipéptido activador monocito-endotelial), el cual también tiene una distiribución anormal.

La matriz extracelular sufre remodelación por DBP: Metaloproteinasas de la matriz (MMPs) degradan las proteínas de la matriz extracelular y colágeno fibrilar. A nivel local, la acción de las MMPs puede ser inhibida por las TIMPs (inhibidores tisulares de las MMPs) En neonatos que desarrollan DBP hay un disbalance entre MMPs y TIMPs

El acino pulmonar distal simplificado caracterizado por alveolos grandes y disminución en la formación de cresta secundaria es un hallazgo primario en la nueva DBP. La patología de DBP se caracteriza por: Alveolos simplificados, grandes y disminuidos. Capilares dismórficos y disminuidos. Fibroproliferación intersticial variable. Lesiones arteriolares/ arteriales no muy severas como en la antigua DBP. Hiperplasia del músculo liso de la vía aérea variable.

SISTEMA NEUROENDOCRINO Células neuroendocrinas pulmonares que secretan péptidos tipo bombesina están incrementadas en DBP Niveles elevados urinarios de este péptido en los días 1 al 4 post natales en pretérminos menores 28 semanas estuvieron asociados a un riesgo de 10 veces para DBP Este péptido puede mediar la inflamación a través de estimulación de la proliferación de células cebadas y quimotaxis.

CUADRO CLINICO A pesar de los considerables avances en la prevención y tratamiento del fallo respiratorio del recién nacido, DBP se mantiene como una de las mayores complicaciones en prematuros que necesitan ventilación mecánica durante un periodo prolongado. Es más, el aumento de la supervivencia en bebés con alto grado de inmadurez ha producido un aumento en el número de bebés con DBP.

TIPO "CLÁSICO" O SEVERO DE DBP El tipo clásico de DBP era más común antes de la introducción de esteroides prenatales y terapia con surfactante Estos niños necesitan ventilación mecánica con altas presiones y concentraciones de oxigeno durante la primera semana de vida, inspirado, lo que conlleva a injuria pulmonar con inflamación y fibrosis.

Frecuentemente, estos niños dependen de la ventilación asistida durante más de 14 días y en este estado comienzan a aparecer los cambios radiográficos crónicos tales como densidades, opacidad lineal-reticular, y, en algunos casos, cambios císticos. Estos niños, normalmente, dependen del oxigeno y contraen cambios pulmonares radiográficos que se caracterizan por la hiperinflación y atelectasia.

TIPO "NUEVO" O SUAVE DE DBP Con el advenimiento de los corticoides prenatales, surfactante y ventilación gentil, la forma típica de DBP ha sido reemplazada por una forma clínica más leve que se presenta en neonatos de muy bajo peso al nacer que tienen o no SDR Estos bebes necesitan ventilación mecánica para la apnea y por pobre esfuerzo respiratorio. En contraste con los niños con DBP severa, estos bebés necesitan ventilación mecánica con bajas presiones y concentración de oxigeno.

Una vez que el daño pulmonar ha ocurrido, estos neonatos pueden requerir ventilación mecánica e incremento en la concentración de oxígeno por largos periodos de tiempo con destete gradual del ventilador y del oxígeno suplementario después de varias semanas o meses. Exacerbaciones clínicas ocurren en relación a infección sobreimpuesta o insuficiencia cardiaca derecha.

Broncoespasmo, episodios de cianosis e hipoxemia crónica a menudo acompañan a DBP Anormalidades de la función pulmonar tempranas que ocurren en lactantes con DBP, incluyen disminución de la compliance, volumen pulmonar y resistencia de la vía aérea incrementadas, atrapamiento aéreo.