OXÍGENO Toxicidad en el Neonato Dra. Luz Dodobara Sadamori Pediatra Neonatóloga

“Todas las sustancias son tóxicas… Paracelso “Todas las sustancias son tóxicas… sólo la dosis hace que algo no sea un veneno” Teofrasto Bombatsu von Hohenheim 1493 - 1541

“Enfermedad por radicales de oxígeno en neonatología” Enfermedad pulmonar crónica Retinopatía de la prematuridad Enterocolitis necrotisante Leucomalacia periventricular Pediatric Pulmonology, Suppl 26:112-113 (2004) Ola Didrik Saugstad. Riskhospitalet Oslo,Norway

Oxigenoterapia óptima en el periodo neonatal No se sabe con certeza El fiO2 ni la sat Hb óptima durante la reanimación La sat Hb óptima en el periodo neonatal inmediato, en especial en el RNMBP Los efectos a largo plazo en morbilidad, mortalidad, crecimiento y desarrollo del uso del O2 en el periodo neonatal

Retinopatía de la prematuridad Kate Campbell, 1951, Melbourne relaciona el O2 con la epidemia de ceguera en los prematuros Mary Crosse y Arnoll Patz confirman esta relación . Ensayo en rn <=1600g

Retinopatía de la prematuridad fiO2 Tiempo de exposición ROP III-IV 65 – 70 % 4 a 7 sem 7/28 < 40 % 1 – 2 sem 0/37 Patz A. Am J Ophtalmol 1952;35:1248-53

Después de un parto normal, los vasos crecen hasta llenar el espacio blanco En la ROP los vasos de la retina no pueden alcanzar la periferia. ROP I

II I III IV

ROP ESTADIO V

Secuencia de eventos en retina... Inflamación - fibrosis lesión irreversible Vascularizacion incompleta PaO2 (>50 mmHg) Hiperoxia Angiogénesis proliferación vascular anormal Vasoconstricción IGF y VEGF VEGF y otros factores angiogénicos Cese de vascularización capilar perfusión Hipoxia-isquemia de retina

Factores de riesgo no comprobados... Transfusiones a repetición. Hipoxemia e hipercapnea. Exposición a la luz. Terapia con indometacina. Esteroides post natales. Deficiencia de vitaminas E y A. Persistencia del conducto arterioso. Sepsis a Cándida.

Factores de riesgo comprobados... Bajo peso y edad gestacional. Prolongada oxigenoterapia y DBP. Prolongada exposición a elevadas PaO2. Género masculino. Raza blanca.

Tin W, Milligan DWA, Pennepather P, et al Tin W, Milligan DWA, Pennepather P, et al. Pulse Oximetry, severe retinopathy and outcome at one year in babies of less than 28 weeks gestation. Arch Dis Child 2001;84:F106-F110.

RESULTADO DE LOS CAMBIOS EN LA PRACTICA CLINICA Lili C Chow, Keneth W Wright, Augusto Sola, CSMC Oxigen Administration Study Group, Pediatrics 2003;111:339-345

Seguimiento de CRYO ROP 44 % ojos tratados por ROP severo : 20/200 ó peor a los 10 años 80% de los ojos queda con AV < 20/40 26% evolución estructural desfavorable Se ha propuesto tratamiento precoz ETROP (octubre 2000 - setiembre 2002) ver si resultados son más favorables

RECOMENDACIONES DE LA AAP Y LA AAO SOBRE ROP Pediatrics 2001 18:809-811 1. DEBE TAMIZARSE A TODO NIÑO <1500 g DE PESO AL NACER. EL EXAMEN DEBE SER HECHO POR OFTALMÓLOGO EXPERIMENTADO ENEL EXAMEN DE NIÑOS PRETERMINO. EL EXAMEN DEBE SER REALIZADO ENTRE LAS 4 Y LAS 6 SEMANAS DE EDAD O ENTRE LAS 31 Y 33 SEMANAS DE EDAD POST CONCEPCIONAL. LOS EXAMENES SIGUIENTES DEPENDERÁN DE LOS HALLAZGOS EN EL PRIMER EXAMEN Y DEBERAN CONTINUAR HASTA LA VASCULARIZACION COMPLETA DE LA RETINA. NIÑOS CON ROP O CON VASCULATURA EN ZONA I DEBEN SER VISTOS CADA 1 A 2 SEMANAS HASTA QUE LA VASCULARIZACION PROGRESE A LA ZONA III O EL RIESGO DE ESTADÍO UMBRAL HAYA PASADO. 6. SI EL CASO REUNE LOS CRITERIOS DE TRATAMIENTO, ESTE DEBE SER REALIZADO ANTES DE LAS 72 HORAS.

Protocolo de Perú Deberá tamizarse a todo recién nacido menor de dos kilos o menor de 34 semanas de edad gestacional y a todo recién nacido con factores de riesgo, cualquiera sea su peso y edad gestacional.

Displasia broncopulmonar Northway 1967, en prematuros “grandes” VM de mínimo una semana, con cambios rx a los 28 días de vida y dependientes de oxígeno New Engl J Med 1967; 276: 357-368

Displasia broncopulmonar Insuficiencia respiratoria crónica, que persiste más allá de la etapa neonatal Propia del pretérmino con VM Caracterizada por requerimiento prolongado de oxígeno y cambios radiológicos

Displasia broncopulmonar Cambios en varios aspectos: Patogénesis Epidemiología Definición

Desarrollo pulmonar normal (Normal Lung Development in Primates) Twenty-two (22) weeks gestation: Characteristic of the human lung in the canalicular period are smooth-walled respiratory channels. Distal air spaces in the canalicular period are lined by uniform cuboidal epithelium and are separated by abundant interstitium. Blood vessels are randomly disposed in the interstitium and approach the epithelium only in a few places. Twenty-nine (29) weeks gestation: Development of the distal air spaces appears as a wavy internal configuration of the respiratory channels. Air spaces are largely lined by cuboidal cells and the interstitium remains thick. In the saccular period, blood vessels are well oriented to the epithelium and protrude into air spaces, forming many thin air-blood interfaces. The interstitium decreases in thickness and the epithelium thins. Secondary crests appear subdividing the saccules into subsaccules. Thirty-six (36) weeks gestation: There are many air space walls with a double capillary network, and a few that are thin and have a single capillary network. Alveoli appear well developed and easily recognized in the lung of an infant at 36 weeks gestational age. Periodo canalicular 16 a 26 sem Periodo sacular 26 a 36 sem Periodo alveolar 36 a 41 sem K Stenmark, MD: ICRV, 2003. ( Secciones de pulmón de mono)

La prematuridad interrumpe el desarrollo pulmonar Periodo Pseudoglandular ( 7 a16 sem eg ) Periodo Canalicular ( 16 a 26 sem eg ) Periodo Sacular ( 26 a 36 sem eg ) Periodo Alveolar ( 36 a 41 sem eg ) Prematuro De término Langston and colleagues studied the lungs of 42 infants dying of obstetrical accidents, acute infections, and trauma, who ranged in age from 19 weeks gestation to 3 weeks postpartum at 42 weeks gestation. The earliest lungs, i.e., 19 to 20 weeks gestation, had smooth-walled respiratory channels lined by cuboidal epithelium. Between 22 and 24 weeks gestation, with further development of the acinus, these channels took on a wavy internal configuration. After 28 weeks gestation, the air space saccules of the developing acinus became subdivided by secondary crests. Alveolar development began in some infants as early as 32 weeks and was uniformly present by 36 weeks. Respiratory bronchioles were not present in any of the cases studied, including those in the immediate postnatal period. Quantitative studies showed a rapid increase in lung volume and alveolar surface area beginning at about 28 weeks gestation (crown-rump length, 25 cm), coinciding with increasing complexity of the saccules. Surface area, lung volume, and total number of alveoli showed an exponential relationship to gestational age and crown-rump length. Air-space wall thickness showed a rapid decline starting at 28 weeks gestation and is best related exponentially to age and crown-rump length. Volume proportions of air spaces increased steadily throughout gestation. The increase in bronchial and bronchiolar air and air-space dimensions correlated relatively poorly with age, and nonparenchyma remained a relatively constant volume proportion, regardless of age. Please note that pictures are artistic renditions of lung development and are designed to emphasize terminal acinus development & not the entire conducting airway system Langston C, Kida K, Reed M, Thurlbeck WM. Human lung growth in late gestation and in the neonate. Am Rev Respir Dis. 1984;129:607-13. La prematuridad induce alveolarización anormal temprana

DBP “antigua” vs “nueva” Pret. grandes No esteroides No surfactante Injuria mecánica Toxicidad por oxígeno Nueva Prematuros extremos Esteroides prenatales Surfactante Inmadurez Infección perinatal e inflamación PDA Desarrollo alveolar y capilar alterado

DBP “antigua” vs “nueva” Alta mortalidad y morbilidad Insuficiencia respiratoria severa (cor pulmonar) Alteración persistente de función pulmonar Nueva Baja mortalidad Insuficiencia respiratoria leve Disfunción pulmonar leve después del año

DBP “antigua” vs “nueva” Fibrosis extensa Vía aérea: metaplasia músc. liso y epitelio Nueva Fibrosis variable Vía aérea: daño incipiente Alveolos grandes y escasos Menor vascularización

Patología de la DBP Pulmón normal Nueva DBP

La ¨nueva¨ DBP en los RNMBP Desarrollo Perinatal Inhibición del Desarrollo Alveolar y Vascular Oxígeno Ventilación Infección Exp. Citokinas intrauterino Corticoides Antenatales Estrés Parto Pretérm. Inicio de Glucocorticoides Nutrición Pediatr Res 1999; 46:641-643

Cambios radiográficos en la DBP Pret 950 g con SDR inicial, recibió surfactante. Parámetros iniciales del ventilador bajos. Rx a 1 mes, 2 meses, 7 meses de edad.

Infección y DBP RPM ~ IL6 y cél inflamatorias en el lavado broncoalveolar Corioamnionitis ~ DBP, teoría de 2 golpes 1. SDR 2. DBP por alveolarización alterada Daños agregados (ventilación, O2, sepsis, PDA) la inflamación y DBP

Estrategias ventilatorias para DBP No intubar innecesariamente : CPAP Hipercapnia permisiva Extubación precoz Ventilación sincronizada Surfactante precoz (< 30 min) en rn de muy alto riesgo Estrategias no comprobadas Ventilación de alta frecuencia

FACTORES ASOCIADOS A DBP DBP: OR 100 10 ● ● ● ● ● 1 ● ● ● 0.1 PN 100g EG sem. PDA Corioamnionit Femenino Sepsis PDA + Sepsis SDR severo Bancalari E. Seminars in Neonat 2003;8,63-71

Prevención y manejo de la DBP Problema multifactorial Prevención de prematuridad, esteroides Surfactante Ventilación gentil Nutrición : Vit A, Vit E, Oligoelementos

Prevención y manejo de la DBP PDA : tratamiento precoz, no-shunt I-D Evitar y tratar infecciones Medicación : broncodilatadores, diuréticos Esteroides post natales: con precaución

Muchas Gracias