TRASTORNOS DE LAS SUPRARRENALES DR. MEDINA

UBICACION Estructuras bilaterales pequeñas Pesan alrededor de 5 g cada una Se localizan en el espacio retroperitoneal en el vértice de los riñones

GLANDULA SUPRARENAL Medula: 10% es parte del sistema nervioso simpático y no es esencial para la vida Corteza: 90% de la glándula

SUPRARRENALES Medula o porción interna; Adrenalina Noradrenalina Corteza(la mayor parte de la glándula) Glucocorticoides b. Mineralcorticoides (ALDOSTERONA) c. Hormonas sexuales (ANDROGENOS) La perdida total de la función corticosuprarenal es fatal en 4 a 14 días

CORTEZA SUPRARRENAL Produce mas de 30 hormonas 3 capas: Zona glomerular(capa externa);produce mineralocorticoides Zona fascicular(zona media);produce glucocorticoides, andrógenos Zona reticular(capa interna);produce hormonas sexuales suprarrenales, cortisol

BIOSINTESIS Todas las hormonas secretadas por la corteza suprarrenal poseen una estructura similar, dado que todas ellas son esteroides sintetizados a partir del acetato y el colesterol En todos los pasos es necesario la presencia de una enzima especifica

VIAS DE SINTESIS

ANDROGENOS SUPRARENALES Ejercen poco efecto sobre la función sexual normal La DHEA y su conjugado sulfatado DHEAS, contribuye al crecimiento puberal del vello corporal, en especial el púbico y axilar en mujeres Desempeña un papel en la economía de hormonas asteroideas de la mujer embarazada y unidad feto placentaria

MINERALOCORTICOIDES Desempeñan su función esencial en la regulación de las concentraciones de potasio y sodio, así como en el equilibrio del agua El aumento de las concentración de aldosterona promueve la retención de sodio por los túbulos distales del riñón, al tiempo que incrementa las perdidas urinarias de potasio

CONTROL DE LA FUNCION CORTICOSUPRARRENAL La secreción de glucocorticoides y andrógenos suprarrenales es controlada por la ACTH producida por la hipófisis anterior Los niveles sanguíneos de los glucocorticoides son regulados por los mecanismos de retroalimentación negativo del sistema hipotálamo-hipófisis-suprarrenal(HSS) La hormona liberadora de corticotropina(CRH)es importante para el control de la liberación de ACTH

SISTEMA DE RETROALIMENTACION HIPOTALAMO-HIPOFISIS-SUPRARENAL El nivel de cortisol aumenta a medida que aumenta el nivel de ACTH y disminuye a medida que declina el nivel de ACTH El aumento sérico de cortisol inhibe la liberación de ACTH mediante un mecanismo de retroalimentación negativa

RITMO CIRCADIANO(VARIACIONES DIURNAS) El nivel sérico de ACTH esta sujeto a variaciones diurnas importantes, alcanza un valor máximo en horas tempranas de las mañanas(entre 6 y las 8 horas) y declina a medida que transcurre el día. Este fenómeno es debido a la actividad rítmica del SNC,lo cual determina picos bruscos de secreción de CRH y en consecuencia de ACTH Este patrón diurno esta invertido en personas que trabajan durante la noche y duermen durante el día

ALTERACIONES PULSATILES DE LA CONCENTRACION DE LA HORMONA ADRENOCORTICOTROFICA(ACTH) Y GLUCOCORTICOIDES EN EL CURSO DE UN PERIODO DE 24 HORAS

CRH 41 aa Vida media larga:26 min Potencian su secreción:ADH y angiotensina II Inhiben su secreción: oxitocina y ACTH Neuronas CRH:núcleo paraventricular con extensión a la eminencia media También es producida por la placenta Sus niveles aumentan al final del embarazo y en el parto

Regulación neuroendocrina de ACTH Estimulo pulsátil de CRH: secreción pulsátil de ACTH (independiente de cortisol) Factores que estimulan CRH:estress físico, emocional y químico (hipoglicemia), frío, cirugía, dolor, trauma, hipoxia, depresión, pirógenos y vasopresina Aumento de ACTH en el estres:mediado por vasopresina y CRH Niveles fisiológicos de cortisol no inhiben respuesta de ACTH al stress Glucocorticoides exógenos inhiben respuesta al stress

Regulación neuroendocrina de ACTH Feed back de cortisol:hipotálamo y pituitaria Feed back rápido: sensible a la tasa de cambio de cortisol (no nuclear) Feed back lento:nuclear:disminución de síntesis de ACTH Feed back corto: ACTH inhibe secreción de CRH

ACTH Sintetizada y secretada por corticotropo 39 aa Porción aminoterminal (1-18):responsable de acción biológica Patrón secretorio de -LPH, -endorfinas y porción aminoterminal(1-131) es similar a ACTH (aumentan en stress) Vida media corta: 7-12 min Secreción episódica

Regulación de las zonas de la corteza suprarrenal Zona glomerular: sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Zona fascícular y reticular:ACTH

Respuesta al stress Secreción rápida luego de hipoglicemia Abolido por dosis altas de glucocorticoides Mediación de IL-1 (estimula secreción de ACTH)

Inhibición por feedback A nivel hipotalámico y pituitario Inhibición rápida de CRH y ACTH (10 min): depende de la tasa de incremento de cortisol(mecanismo no nuclear) Inhibición lenta de CRH y ACTH:depende de dosis y tiempo de administración de glucocorticoides (atrofia de z. Facicular y reticular) (Mecanismo nuclear

Circulación de cortisol y andrógenos suprarrenales 10% de cortisol:libre,75%: unido a CBG y 15%:unido a albúmina CBG (50,000): producción hepática CBG: P4 ocupa 25% de CBG en embarazo Glucocorticoides sintéticos no se unen a CBG (excepto prednisolona) Aumento de CBG: estrógenos Albúmina:< afinidad que CBG. Unen A4, DHEA y Glucoorticoides sintéticos

Metabolismo de cortisol y andrógenos suprarrenales Conversión hepática Conjugación hepática (a. Glucorónico en posición 3 y 21) Depuración y metabolismo Conversión renal (conversión a cortisona por 11HSD evita unión con receptores de mineralocorticoides)

Conversión hepática Inactivación de cortisol por reductasas Dihidrocortisol ; tetrahidrocortisol (3HSD) Cortisol; cortisona (11HSD) Cortisona ; tetrahidrocortisona Conversión a cortol, cortolona y 6 betaOHcortisol

Depuración y metabolismo de cortisol Metabolismo disminuido: niños, adultos mayores Depuración reducida: ayuno, gestación (aumento de CBG) Metabolismo de cortisol a 6 beta hidroxicortisol aumentado:neonato, embarazo, estrógenos, drogas (barbitúricos, mitotane, fenitoina, rifampicina)

Efectos de los glucocorticoides en el metabolismo intermediario Gluconeogénesis, depósito de glucógeno hepático en el ayuno Aumento de la producción hepática de glucosa Disminuye captación y metabolismo de glucosa muscular, disminuye síntesis proteica muscular y aumenta liberación de aa Aumenta lipólisis en tejido adiposo

Efectos metabólicos de los glucocorticoides Inhibición de fibroblastos, colágeno y tej. Conectivo Inhibición de formación ósea Estimulación de resorción ósea (aumenta excreción de hidroxiprolina) Potencia acción de PTH y Vitamina D3 en el hueso Reduce absorción intestinal de calcio Aumenta excreción urinaria de calcio

Efectos biológicos de los glucocorticoides Acelera desarrollo de órganos fetales Inhibe crecimiento de niños (en exceso por inhibición de GH) Aumenta liberación de PMN Disminuye linfocitos, monocitos y eosinófilos de circulación Disminuye migración de células inflamatorias a la lesión

Efectos biológicos de los glucocortioides Inhibición de PL A2 (síntesis de PG) Inhibe secreción de IL-1 Aumenta gasto cardiaco Aumenta tono vascular (potencia efecto de catecolaminas) Regula la expresión de los receptores adrenérgicoas Regula la síntesis de renina

Efectos biológicos de los glucocorticoides Inhibición farmacológica de TRH, TSH y T4 Inhibición farmacológica de LH y rpta de LH a GnRH Incrementa tono intraocular (dosis farmacológica)

Efectos biológicos de los andrógenos adrenales Precursoes de testosterona y DHT En varones conversión de A4 a Testosterona (5% de producción de T) En mujeres: en fase folicular: A4-testosterona (60% de producción de T y 50% de producción de DHT) En mujeres : a mitad del ciclo:40% de producción de T

Mecanismo de acción de las hormonas esteroideas Ingreso de la hormona al citosol Migración del receptor nuclear hacia el citosol Activación de los receptores en el citosol Ligazón nuclear del complejo hormona-receptor Interacción con el aceptor nuclear (DNA binding rico en cisteína) Intervención de la proteína del golpe del calor (HSP, 90 kDa) Ligazón con el elemento de respuesta de los glucocorticoides Expresión genética específica Transcripción del RNAm Respuesta biológica

EFECTOS METABOLICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

EFECTOS METABOLICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES TRADUCCION CLINICA Desgaste muscular Hiperglicemia Hiperinsulinemia Hiperlipemia Redistribución de la grasa Aumento de peso

Cortisol ACTH ACTH FISIOPATOLOGIA DEL HIPERCORTISOLISMO Resiste a la frenación Cortisol ACTH ACTH Glucocorticoides

HARVEY CUSHING (1869-1939)

SINDROME DE CUSHING Exógeno; por administración de glucocorticoides (iatrogénico) Endógeno; por producción excesiva de cortisol

SINDROME DE CUSHING Endógeno Esencia: alteración del feedback Dependiente de ACTH Enfermedad de Cushing: origen hipofisiario (forma hipofisiaria) Síndrome de ACTH ectópica: origen extrahipofisiario(síndrome de cushing ectópico)( carcinoma pulmonar microcitico;pueden secretar ACTH O CRH) Independiente de ACTH: lesiones SR(variante suprarrenal) (adenoma, carcinoma, hiperplasia nodular suprarrenal autónoma)

Etiología del hipercortisolismo ACTH DEPENDIENTE Tumor hipofisario (Enfermedad de Cushing) Sindrome de ACTH ectópico (carcinoide bronquial, timo, páncreas) Hiperplasia macronodular de suprarrenales ACTH INDEPENDIENTE Adenoma suprararrenal Carcinoma suparrenal Hiperplasia maconodular autónoma Hiperfunción por receptor anómalo.

SINDROME DE CUSHING Manifestaciones clínicas Obesidad Debilidad muscular, osteoporosis Fragilidad capilar, estrías Hiperandrogenismo: acné, hirsutismo H T A Trastornos menstruales Trastornos mentales Diabetes

Características clínicas del Cushing Obesidad 94% Rubicundez facial 84% Hirsutismo 82% Trastornos menstruales 76% HTA 72% Debilidad muscular 58% Lumbalgia 58% Estrías 52%

Almohadilla grasa Alteraciones en el metabolismo de los lípidos inducen una distribución singular del tejido adiposo que se acompaña de protrusión del abdomen, panículos grasos subclaviculares o espalda de búfalo en la parte posterior y una cara redonda y pletórica(cara de luna)

SINDROME DE CUSHING Una paciente femenina con adenoma hipofisiario productor de ACTH, se observa cara de luna, espalda de bufalo(JOROA DE BISONTE),aumento del bello facial y caída del cabello

SINDROME DE CUSHING Debilidad muscular y extremidades delgadas; debido a la degradación de proteínas y a la emaciación muscular Osteoporosis; debido a la destrucción de proteínas óseas y a la alteración en el metabolismo del calcio, ocasiona lumbalgia,fracturas de compresión de las vertebras y fracturas de las costillas Cálculos renales; por la movilización del calcio a partir de los huesos

SINDROME DE CUSHING La piel de los antebrazos y las piernas se adelgaza con la apariencia de pergamino Estrías de color purpura; por el estiramiento de la piel y los tejidos subcutáneos debilitados por el catabolismo en mamas, muslos y abdomen

Estrias

Características clínicas del Cushing Acné 40% Alteraciones psíquicas 40% Insuficiencia cardíaca 22% Edema 18% Cálculos renales 18% Cefaleas 14% Poliuria y polidipsia 10% Hiperpigmentación 6%

IRREGULARIDADES EN EL METABOLISMO Alteraciones en el metabolismo de la glucosa en cerca el 75% de los pacientes con diabetes mellitus manifiesta en alrededor del 20% Hipopotasemia;por su efecto mineralocorticoide y excreción excesiva de potasio Hipertensión ; por la retención de sodio Susceptibilidad a las infecciones; por inhibición de la respuesta inflamatoria e inmunitaria Ulceración y hemorragias digestivas; por aumento de la secreción de acido clorhídrico por el cortisol Hirsutismo, acné e irregularidades mentruales;por aumento de la concentración de andrógenos

HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO En 1955 Conn describió el primer caso de hiperaldosteronismo primario: Hipertensión arterial, hipokalemia, actividad plasmática de renina suprimida, concentración elevada y no supresible de aldosterona en plasma y en orina originado en un tumor suprarrenal. Históricamente se consideró que su prevalencia en la población de hipertensos era baja, entre el 0,05% y el 2%.

HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Cuando se evaluaron rutinariamente pacientes hipertensos, independientemente de la concentración de potasio plasmático, la prevalencia aumentó al rango actual entre el 5 y el 10%, lo que lo convierte en causa frecuente de hipertensión arterial secundaria.

DIAGNÓSTICO CLINICO Es más frecuente entre la tercera y sexta década de la vida. No tiene cuadro clínico patognomónico ni datos semiológicos peculiares, excepto aquellos atribuibles a la hipokalemia (calambres, polidipsia, poliuria y debilidad muscular).

DIAGNÓSTICO CLINICO El dato clínico más sugestivo de hiperaldosteronismo primario en un paciente hipertenso es la hipokalemia, espontánea o provocada. Sin embargo, los niveles normales de potasio no son suficientes para descartar el hiperaldosteronismo primario. Entre un 7 y un 38% de los casos publicados presentaban una concentración normal de potasio De estos, entre un 10 y un 12% tenían un tumor suprarrenal.

Hiperaldosteronismo primario Concepto actual : Todos los hipertensos pueden potencialmente tener un hiperaldosteronismo primario

Feocromocitoma Prevalencia El feocromocitoma es poco frecuente. La prevalencia como hallazgo en autopsias es de 0,3 a 0,95%. La incidencia en hipertensos es del 0.05 - 0.1%. La incidencia anual es de: 2-8 casos x millon

Feocromocitoma Tumores que se generan la medula suprarrenal o cel. cromafines de los ganglios simpáticos. Producen, almacenan y secretan catecolaminas. Más comunes en mujeres, adultos jóvenes e hipertensos (0.1%).

FEOCROMOCITOMA

MANIFESTACIONES CLINICAS Triada clásica: palpitaciones, cefaleas, sudoración. Precordalgia, palidez, náuseas, disnea, ansiedad, temblor. Hta en picos, intervalos variables: horas, meses años. Duración: de segundos a días. Habitualmente ±15’. Episodios con o sin causa precipitante. Hta permanente. Epigastralgia.

MANIFESTACIONES CLINICAS Manifestaciones crónicas: HTA, hipotensión ortostática, temblor fiebre, pérdida de peso, hiperglucemia, sofocos constipación, palidez, hematuria indolora. Síndrome por secreción hormonal ectópica: Síndrome de Cushing (ACTH), hipercalcemia (PTH).

CUADRO CLINICO

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL Primaria; Enfermedad de de Addison destrucción de las glándulas suprarrenales B. secundaria; alteración en el eje HHS

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL Estado en el cual la síntesis de cortisol es incapaz de proveer las necesidades del organismo.

FISIOPATOLOGIA DEL HIPOCORTISOLISMO ACTH

Enfermedad de Addison THONAS ADDISON 1985 Primera descripción clínica de la insuficiencia suprarrenal primaria que ahora se conoce como enfermedad de Addison Reservado para la insuficiencia suprarrenal en la cual las hormonas de la corteza suprarrenal son deficientes y la concentración de ACTH son elevadas debido a una falta de inhibición de la retroalimentación

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA Tuberculosis; en países endémicos Autoinmune (es la causa mas frecuente en estados unidos) Cáncer; carcinoma metastasico Infecciones micoticas (histoplasmosis) infección por citomegalovirus Enfermedad amiloide Cirugía Hemorragia Drogas ;Ketoconazol ( inhibe la síntesis o causa una degradación excesiva de los glucocorticoides)

MANIFESTACIONES CLINICAS INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA No aparecen hasta que el proceso destructivo afecta alrededor de el 90% de la glándula Las manifestaciones clínicas se relacionan con; Deficiencia de mineralocorticoides Deficiencia de glucocorticoides Hiperpigmentacion resultante de el aumento sérico de la ACTH

MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA INSUFICIENCIA SUPRARENAL

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRONICA SECUNDARIA Hipopituitarismo Extirpación quirúrgica de la hipófisis Déficit aislado de ACTH Suspensión aguda de tratamiento con GC (atrofia de la corteza suprarenal y perdida de la producción de cortisol)

INSUF. SUPRARRENAL CRONICA Primaria Hiperpigmentación Hipoglucemia poco frecuente Secundaria Sin hiperpigmentación Hipoglicemia frecuente Hipopituitarismo

Enfermedad de Addison La deficiencia de mineralocorticoides causa; una mayor perdida urinaria de sodio, cloro, y agua junto con una menor excreción de potasio: Hiponatremia Perdida del liquido extracelular Reducción del gasto cardiaco Hiperpotasemia Hipotensión ortostatica Deshidratación Colapso cardiovascular y shock

Enfermedad de Addison Debido a la falta de corticoesteroides; Poca tolerancia al estrés Hipoglicemia Letargo Fiebre Sintomas;gastrointestinales:anorexia,vomitosperdida de peso

La piel tiene un color bronceado tanto en las areas expuestas como en las no expuestas, los puntos de presión se vuelven oscuros

HIPERPIGMENTACION Mas del 90% de los pacientes, ayuda a diferenciar entre la insuficiencia primaria de la secundaria Consecuencia de la elevación sérica de ACTH Piel color bronceado en áreas expuestas y no expuestas a la luz del sol Los pliegues normales y las áreas de compresión adquieren un tinte oscuro La encía color azul negruzco La secuencia de aminoácidos de la ACTH es similar a la de la hormona estimulante de los melanocitos

Las encías y la membranas mucosas adquieren un color negro azulado

TBC Suprarrenal

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA Cuadro agudo de carencia de GC y MC con riesgo vital Causas: a)Insuficiencia SR Crónica preexistente agravada o descompensada por stress agudo (sepsis-cirugía-trauma, síndrome de Waterhouse-friderichsen; hemorragia por septicemia meningococica), b)Suspensión brusca de Glucocorticoides exógeno c) hemorragia suprarrenal bilateral masiva una forma fulminante ( síndrome de Waterhouse-Friderichsen;septicemia meningococica)

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA Cuadro Clínico: intensificación de síntomas: pseudo abdómen agudo-vómitos profusos-compromiso de conciencia-shock-muerte

TRASTORNOS ENZIMÁTICOS SUPRARRENALES Hiperplasia suprarrenal congénita (síndrome adrenogenital) Defectos congénitos de enzimas participantes en la esteroidogénesis (la más frecuente 21-hidroxilasa) Es un defecto en la síntesis de cortisol que resulta en concentraciones elevadas de ACTH e hiperplasia suprarenal Las mayores concentraciones de ACTH sobrestimulan las vías para la producción de andrógenos suprarrenales La cantidad de mineralocorticoides puede ser excesiva o escasa según la deficiencia enzimática Formas de presentación parcial de manifestación clínica menos severa y de aparición en épocas más tardías de la vida.

TRASTORNOS ENZIMÁTICOS SUPRARRENALES Todas se caracterizan por:  de producción de cortisol de ACTH por falta de feed-back (-) aumento en la síntesis de hormonas precursoras. Transtorno adrenal congénito más frecuente en niños

HIPERPLASIA SUPRARENAL CONGENITA Dos deficiencias enzimáticas; La deficiencia de la 21-hidroxilasa (en mas del 90% de los casos) La deficiencia de la 11-beta-hidroxilasa

Espectro de estados de deficiencias de 21 hidroxilasa Hiperplasia suprarrenal virilizante simple; altera la síntesis de cortisol, y la síntesis de esteroides se desvía a la producción de andrógenos, se produce suficiente aldosterona o intermediarios de la aldosterona para prevenir los signos y síntomas de la deficiencia de mineralocorticoides La forma perdedora de sal; se acompaña de una producción deficiente de aldosterona, esto resulta en tratornos de los líquidos y electrolitos después del quinto día de vida(hiponatremia,hiperpotasemia,vomitos,deshidratacion y shock)

TRASTORNO ENZIMÁTICO DE LA 21-HIDROXILASA Corresponde al 95 % de los déficit enz. Forma Severa : Virilización del feto femenino sexo ambiguo-pseudohermafroditismo femenino. Varón: hipertrofia de genitales-1/3 asociado con déficit de aldosterona: forma perdedora de sal: episodios de Crisis adrenales

Hipertrofia de clitoris, fusion de los labios y seno urogenital ;sindrome de virilizacion de genitales ambiguos

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA (VIRILIZACION) Lactante de sexo femenino con hiperplasia suprarrenal congénita que muestra virilizacion de los genitales, con hipertrofia del clítoris y fusión parcial de los pliegues labio escrotales

TRASTORNO ENZIMÁTICO DE LA 21-HIDROXILASA Forma parcial de inicio tardío peripuberal: Mujer: hiperandrogenismo sin virilización Hombre: pubertad acelerada