FACTORES DE VIRULENCIA

Definición La patogénesis es un proceso multifactorial que depende del estado inmune del hospedador, la naturaleza de la especie o cepa (factores de virulencia) y el número de organismos en la exposición inicial.

DEFINICIONES Patogenicidad: Capacidad de un microorganismo para causar enfermedad Se usa para describir o comparar especies Virulencia: Grado de patogenicidad de un microorganismo Se usa para describir o comparar cepas dentro de una especie

DEFINICIONES Invasividad: Capacidad de un organismo para penetrar, sobrevivir a las defensas, multiplicarse y diseminarse. Toxigenicidad: Capacidad de ciertos organismos para producir exotoxinas

TRIÁNGULO DE ENFERMEDAD

Tracto genitourinario GI Entrada de bacterias superficies vulnerables del cuerpo Boca Ojos Traumas Tracto respiratorio Artrópodos Tracto genitourinario GI

Penetración del patógeno FACTORES DE VIRULENCIA Adherencia y multiplicación Enzimas Toxinas Invasinas FACTORES DE VIRULENCIA ANIMAL ENFERMO

RELACIÓN CON LA CÉLULA HOSPEDADORA Membrana celular Intracelulares facultativos Intracelulares obligados Célula hospedadora Extracelulares

Factores de virulencia que promueven la colonización Las bacterias deben: Adherir a células y resistir la eliminación (colonización) Contactar con las células Invadirlas Resistir fagocitosis y complemento Evadir las defensas Competir por el Fe y otros nutrientes

MECANISMOS DE DEFENSA Defensas constitutivas: proporcionan protección general contra la invasión, colonización e infección. Se denominan naturales o innatas (inespecíficas). Defensas inducibles: producidas por exposición a un patógeno. Involucra la respuesta inmune y son específicas (adaptativas).

DEFENSAS CONSTITUTIVAS Se deben considerar los siguientes aspectos: Resistencia de especie Edad Sexo Estrés Malnutrición Enfermedad intercurrente Estado inmunitario

BARRERAS ANATÓMICAS Piel Membranas mucosas Tracto respiratorio Boca, estómago, intestino Tracto urogenital Ojos

Sustancias antibacterianas (lisozima, saliva, sales biliares) Mecanismos de defensa de tejidos y sangre: lactoferrina, transferrina, fagocitos (macrófagos y PMN), sistema complemento y proteína de unión a manosa

DEFENSAS INDUCIBLES Inmunidad Activa Natural Artificial Post infecciosa Vacunas Pasiva Calostro Sueros hiperinmunes

ETAPAS FAGOCITOSIS Contacto entre fagocito y célula bacteriana Engolfamiento Formación del fagosoma Fusión con el lisosoma Muerte y digestión PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO

Adherencia específica de bacterias a las superficies de células y tejidos Tropismo tisular Especificidad de especie Especificidad genética dentro de una especie

ASPECTOS GENÉTICOS DE LOS FACTORES DE VIRULENCIA Los factores de virulencia pueden estar codificados por: Plásmidos Transposones (SI, complejos, conjugativos) Islas de patogenicidad

FACTORES DE ADHERENCIA BACTERIANA Adhesina Fimbria Glucocálix y Cápsula Lipopolisacárido (LPS) Ácidos teicoicos y ácidos lipoteicoicos (LTA)

Adhesinas: proteínas de pared celular que se fijan a moléculas receptoras específicas sobre la célula hospedadora y capacitan a la bacteria para adherir íntimamente a esa célula, colonizar y resistir la eliminación física

PILIS Son proyecciones moleculares parecidas a pelos Están compuestos de moléculas de proteína, llamada pilina agrupadas en forma de tubo con un pequeño centro hueco Hay dos tipos: - común - sexual

PILIS Los pilis comunes cubren la superficie de la célula. A menudo son adhesinas y son responsables de la capacidad de la célula de colonizar superficies y células A veces se las denomina fimbrias

ADHESINAS BACTERIANAS Pilina Pelo o fimbria Adhesina específica Carbohidrato receptor: D-manosa Ácido siálico Otras adhesinas: Proteínas ligadoras de fibronectina Filamentos de hemoaglutinina Cápsulas y slime

Escherichia coli

CÁPSULAS Cuando son cultivadas sobre medios sólidos, las bacterias capsuladas dan lugar a colonias lisas, a menudo mucoides Las variantes acapsuladas producen colonias de desarrollo más lento, son rugosas o no mucoides La cápsula contiene el antígeno capsular o K Funciones Fijación o adherencia Evasión de fagocitosis

CÁPSULAS Muchas bacterias se rodean de uno u otro tipo de gel hidrofílico Si el material forma una capa razonablemente discreta, se denomina cápsula. Si la apariencia es amorfa se denomina capa de slime La mayoría de las cápsulas o capas de slime son polisacáridos, algunas son péptidos simples y muy pocas proteínas Cepas lisas o S capsuladas virulentas Cepas rugosas o R no capsuladas y no virulentas (excepciones)

Slime Cápsula

Bacillus anthracis – Azul de Metileno FCV 2004

PARED GRAM NEGATIVA

Radicales oxígeno libres Endotoxina Macrófago Lípidos prostaglandina E2 tromboxano A2 factor activador de plaquetas leucotrienos Radicales oxígeno libres oxígeno (O2-) peróxido de hidrógeno óxido nítrico (NO) Proteínas factor de necrosis tumoral (TNF) interleuquina 1 interleuquina 6 interleuquina 8 interleuquina 12 Cuando los mediadores son sobreproducidos Cuando los mediadores son bajos sensibilización Efectos benéficos Efectos riesgosos Fiebre moderada estimulación generalizada del sistema inmune eliminación microbiana Fiebre alta hipotensión coagulación intravascular diseminada shock letal

PARED GRAM POSITIVA

PROTEÍNAS EXTRACELULARES QUE PROMUEVEN LA INVASIÓN INVASINAS HIALURONIDASA COLAGENASAS NEURAMINIDASAS ESTREPTOQUINASA Y ESTAFILOQUINASA PROTEASAS LIPASAS GLUCOHIDROLASAS NUCLEASAS FOSFOLIPASAS LECITINASAS HEMOLISINAS COAGULASA ESTAFILOCOCICA

Capacidad para invadir la célula hospedadora Invasinas: Shigella, E coli EIEC, Salmonella, Yersinia, Listeria producen proteínas que forman poros entre la bacteria y la MC del hospedador. Proteínas superficiales ligadoras de colina (Streptococcus) Proteína I (Neisseria) Combinación invasinas - motilidad (Borrelia, Treponema)

CLASIFICACIÓN DE LAS TOXINAS Patrón de liberación: endotoxina o exotoxina Blanco celular / tejido: enterotoxinas, neurotoxinas, leucotoxinas, hemolisinas. Mecanismo de acción: Toxinas que dañan la membrana (citolisinas) Toxinas moduladoras de receptor Toxinas internalizadas / enzimáticamente Toxinas ADP-ribosilantes Toxinas adenilato ciclasa Efectos biológicos: dermonecrótica, productoras de edema, hemolítica, productoras de diarrea.

TOXINAS BACTERIANAS Excretadas En G+ y G- Proteínas Inestables EXOTOXINAS ENDOTOXINAS Parte de pared celular En G- LPS Estables Poco antigénicas Toxicidad moderada No producen toxoides Muy específicas No tienen actividad enzimática Ocasionalmente dan fiebre Excretadas En G+ y G- Proteínas Inestables Muy antigénicas Muy tóxicas Producen toxoides Muy específicas Actividad enzimática Pirogénicas

CLASIFICACIÓN DE LAS TOXINAS Según localización del blanco: Toxinas que actúan sobre moléculas superficiales de la célula blanco: a) Grandes poros: Gram positivos, ligan selectivamente el colesterol sobre la membrana celular eucariota. Strep pyogenes, Strep pneumoniae, Bacillus, una variedad de Clostridium (tetanii, perfringens) y Listeria b) Pequeños poros: hemolisina alfa de S aureus, leucotoxinas, gama hemolisina y la beta toxina de Cl perfringens. c) Otras formadoras de poros: antígeno protector de Bacillus antrhacis

CLASIFICACIÓN DE LAS TOXINAS Toxinas tipo A/B: presentan dos dominios: A (actividad enzimática) y B (liga receptor específico) Toxina diftérica Toxina del ántrax Toxina de Cl botulinum Toxina de Cl tetani Exotoxina A de Ps aeruginosa Enterotoxinas de E coli (ST y LT) Exotoxina del V cholerae Toxina shiga like (E coli O157:H7) Enterotoxina C perfringens, B cereus Coagulasa Toxina H pylori

ENTRADA DIRECTA Componente B Componente A Componente B Citoplasma de la célula hospedadora Componente B Componente A Receptor para Citoplasma de la hospedadora Componente B Componente A Receptor para ENTRADA DIRECTA

ENTRADA POR ENDOCITOSIS Componente A Receptor para Componente B Citoplasma célula Citoplasma de la célula Componente A ENTRADA POR ENDOCITOSIS

CLASIFICACIÓN DE LAS TOXINAS Toxinas “inyectadas” en el citoplasma de la célula hospedadora: Toxinas que inducen apoptosis Ipa B Sip B Yop P Yop J

SISTEMA DE SECRECIÓN TIPO III

Estrategias para evadir el sistema inmune Cápsula externa Proteasas especificas IgAasa Peptidasa C5b Modificación de la estructura del antigeno LPS O Exotoxina citolitica que matan fagocitos Produciendo y viviendo dentro de un biofilm Evitando la fagocitosis Uniendo antigenos del hospedador a la superficie celular. Específicamente la proteina A y G con el receptor Fc de las inmunoglobulinas. Supervivencia dentro de fagocitos Producción de proteasa no especifica Invasión no fagocítica de las células

Sfsdfsdfd dgfdgggg Un ejército de bacterias es como un ejército humano LA VIRULENCIA BACTERIANA ES UN PROCESO MULTIFACTORIAL DONDE ESTÁ MI COMIDA? Un ejército de bacterias es como un ejército humano requiere más que armas para invadir exitosamente Etapas de una infección exitosa adherencia a mucosas invasión de la cél hospedadora establecimiento dentro del hospedador: - sobrevivir al estrés - captar nutrientes - atacar al hospedador diseminarse salir del hospedador para causar nuevas infecciones Sdfsdf sdfsfsdfdf dfsfsdfd Sfsdfsdfd dgfdgggg El patógeno necesita “sentir” señales ambientales y regular su respuesta en consecuencia. Los factores de virulencia son “encendidos” y “apagados” según necesidad

Bacteria Sideróforo Célula Fe3+ Fe2+ Receptor Proteínas portadoras Transferrina Lactoferrina Hemoglobina Fe2+ Receptor

Anticuerpos para fimbria, ác lipoteicoicos y algunas cápsulas FIJACIÓN Anticuerpos desencadenan Complemento contra la ME de Gram negativos Anticuerpos bloquean receptores y sistemas de transporte PROLIFERACIÓN Anticuerpos para proteína M y cápsulas dan opsonización vía receptores Fc y C3 ANULACIÓN DE FAGOCITOSIS DAÑO AL HOSPEDADOR Anticuerpos para toxinas dan neutralización Anticuerpos neutralizan factores de diseminación TÓXICO INVASIVO

www.biken.osaka-u.ac.jp/act/act_horiguchi_e.php