Nuevos Fármacos en el Tratamiento de la Hipertensión Arterial Pulmonar Tomas Pulido Departamento de Cardioneumología

Tasa de supervivencia a 5 años (%) Las tasas de supervivencia en la HAP son peores que las de muchas neoplasias Tasa de supervivencia a 5 años (%) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Melanoma Cáncer mamario Cáncer de próstata HAPI Cáncer cervical Cáncer colorectal HAPA (enfermedad del tejido conectivo) Cáncer de estómago Cáncer pulmonar La supervivencia media de los pacientes con HAP no tratada es de 2.8 años HAPA, hipertensión arterial pulmonar asociada; HAPI, hipertensión arterial pulmonar idiopática. D'Alonzo GE et al. Intern Med 1991;115:343–9. Thenappan T et al. Eur Respir J 2010;35:1079–87. Ruiz-Cano MJ et al. J Heart Lung Transplant 2009;28:621–7. Verdecchia A et al. Lancet Oncol 2007;8:784–96.

Análogos de prostaciclina Cuatro tipos de tratamiento para cuatro blancos distintos mostraron eficacia en estudios de Fase 3 de HAP Análogos de prostaciclina Estimulan al AC para restaurar al AMPc Estimulación Estimuladores de GCs Estimulan al GCs para restaurar al GMPc Antagonistas de receptores de endotelina Bloquean los efectos de actividad aumentada de la endotelina 1 Inhibición Inhibidores de PDE5 Bloquean los efectos de actividad de la PDE5 AC, adenilato ciclasa; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; GMPc, monofostato de guanosina cíclico; PDE5, fosfodiesterasa tipo 5; GCs, guanilato ciclasa soluble. O’Callaghan DS et al. Nat Rev Cardiol 2011;8:526–38. Galiè N et al. Eur Heart J 2009;30:2493–537. Ghofrani HA et al. Oral presentation at American College of Chest Physicians (CHEST), Atlanta, USA; 26–31 October, 2012.

5º Simposio mundial de HP: Algoritmo de tratamiento basado en evidencia Terapia inicial con medicamentos aprobados para HAP Recomendación (Evidencia*) CF II CF III CF IV I (A o B) Ambrisentan Bosentan Macitentan† Riociguat† Sildenafil Tadalafil Ambrisentan, Bosentan, Epoprostenol i.v. , Iloprost inhaled, Macitentan† Riociguat†, Sildenafil, Tadalafil, Treprostinil s.c., inhaled† Epoprostenol i.v. IIa (C) Iloprost i.v.† Treprostinil i.v. Iloprost inhaled and i.v.† Macitentan†, Riociguat†, Sildenafil, Tadalafil, Treprostinil s.c., i.v., inhaled† IIb (B) Beraprost† IIb (C) Terapia de combinación inicial *Nivel de evidencia basado en la CF en la mayoría de los pacientes en los estudios †Aprobados solo: por la FDA (macitentan, riociguat, treprostinil inhalado); Nueva Zelanda (iloprost i.v.); en Japón y Corea del Sur (beraprost) Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.

Estudios clínicos de fármacos en HAP SERAPHIN PATENT FREEDOM C1 IMPRES AMBITION SELEXIPAG FREEDOM C2 VARDENAFIL FREEDOM M ‘11 ‘12 ‘13 ‘14 Terbogrel Treprostinil AIR BREATHE1 ALPHABET STEP Sildenafil STRIDE2 COMBI BREATHE5 Sildenafil BREATHE2 STRIDE1 ARIES EARLY PACES TRIUMPH SUPER SERAPH IMATINIB Bosentan Beraprost PHIRST Iversen Figure 3: Time-course of 25 published Randomised Controlled Studies (identified by achronim, if any, or drug and year of publication) in pulmonary arterial hypertension as of May 2010. Color code identifies the design of the study: Monotherapy (black): investigational drug vs placebo in patients naive for pulmonary arterial hypertension approved drugs Monotherapy and/or Sequential Combination (red): investigational drug vs placebo in patients either naive for, or treated with pulmonary arterial hypertension approved drugs Upfront combination (light blue): single drug vs combination of two drugs in patients naive for pulmonary arterial hypertension approved drugs ‘01 ‘02 ‘03 ‘04 ‘05 ‘06 ‘08 ‘09 ‘10 Epoprostenol Epoprostenol Epoprostenol Monoterapia Monoterapia y/o combo secuencial Combinación de inicio 1990 1996 2000 Modified from N.Galiè, M.Palazzini, A.Manes, Eur Heart J 2010

Estudios clínicos de fármacos en HAP Experiencia del INCICH SERAPHIN PATENT SELEXIPAG FREEDOM M ‘11 ‘12 ‘13 ‘14 Treprostinil BREATHE1 Sildenafil STRIDE2 Sildenafil STRIDE1 ARIES SUPER SERAPH Beraprost PHIRST Figure 3: Time-course of 25 published Randomised Controlled Studies (identified by achronim, if any, or drug and year of publication) in pulmonary arterial hypertension as of May 2010. Color code identifies the design of the study: Monotherapy (black): investigational drug vs placebo in patients naive for pulmonary arterial hypertension approved drugs Monotherapy and/or Sequential Combination (red): investigational drug vs placebo in patients either naive for, or treated with pulmonary arterial hypertension approved drugs Upfront combination (light blue): single drug vs combination of two drugs in patients naive for pulmonary arterial hypertension approved drugs ‘01 ‘02 ‘03 ‘04 ‘05 ‘06 ‘08 ‘09 ‘10 l Monoterapia Monoterapia y/o combo secuencial Combinación de inicio 1990 1996 2000 Modified from N.Galiè, M.Palazzini, A.Manes, Eur Heart J 2010

Comparación de la respuesta a diferentes grupos de terapia farmacológica específica en pacientes con hipertensión arterial pulmonar

Comparación de la respuesta a diferentes grupos de terapia farmacológica específica en pacientes con hipertensión arterial pulmonar Variable Placebo (global, n= 61) Droga (global, n= 85) Basal Final p C6M, metros 320.04±72.4 321.4±105.1 0.912 315.2±76.6 348.4±85.9 <0.001 Clase (OMS) 2.2±0.56 2.2±0.659 0.687 2.1±0.47 2.0±0.65 0.007 Placebo (n= 25) Prostanoides (G1, n= 29) 322.89±79.8 344.3±106.2 0.354 326.5±70 379.6±75.9 2.2±0.57 2.24±0.59 0.746 2.0±0.55 2.0±0.58 0.327 Placebo (n= 31) ERAs (G2, n= 45) 312.5±68.6 292.4±102.7 0.229 301.6±79.4 321.8±89.4 0.073 2.26±0.58 2.2±0.72 0.787 2.24±0.435 1.97±0.75 0.013 Placebo (n= 5) Vía de ON (G3, n= 11) 359.3±56.7 399.3±43.6 0.179 344.2±76.5 389.4±51.7 0.035 2.2±0.44 1.8±0.44 0.178 2.18±0.4 2.09±0.3 0.588

Pulido et al. N Engl J Med 2013;369:809

Meta primaria: morbilidad/mortalidad y Necesidad de nuevos tratamientos: Prostanoides orales o inhalados Inhibidores de FDE-5 orales ARE después de descontinuar Tx Diuréticos iv O Disminución en C6M de al menos 15%, en dos pruebas, dos días diferentes Empeoramiento de HAP que incuye: Aumento en clase funcional, o Aparición o empeoramiento de síntomas de ICD Todos los eventos adjudicados por un comite cegado independiente Tiempo para el primer evento de M/M Muerte: todas las causas Septostomía atrial Trasplante pulmonar Inicio de prostanoides iv o sc Empeoramiento de HAP Hasta el fin del tx doble ciego;C6M: caminata de 6 minutos; ARE: antagonista de receptores de endotelina; i.v.: intravenoso; s.c.: subcutáneo HAP: hipertensión arterial pulmonar; FDE-5: fosfodiesterasa-5; Pulido et al. N Engl J Med 2013:369:809

Características demográficas y basales Todos los pacientes n = 742 Placebo n = 250 Macitentan 3 mg n = 250 Macitentan 10 mg n = 242 Sexo femenino, % 77 74 75 80 Edad, años, promedio ± DE 45.6 ± 16.1 46.7 ± 17.0 44.5 ± 16.3 45.5 ± 15.0 Tiempo desde el diagnóstico, promedio ± DE 2.7 ± 4.0 2.6 ± 3.7 3.0 ± 4.5 2.6 ± 3.6 6-MWD, m, promedio ± DE 360 ± 100 352 ± 111 364 ± 96 363 ± 93 OMS FC, %* I/II III/IV 53 47 52 48 56 44 50 Terapia subyacente para HAP, % Inhibidores 5-FDE-5 Protanoides orales/inhalados 64 61 5 62 60 3 66 7 6 Las características demográficas y basales de los pacientes estuvieron bien balanceadas entre los tres grupos de tratamiento. Con respecto a la terapia HAP subyacente, no estaban permitidos ERAs y prostanoides i.v./s.c. Todos los pacientes, n = 739; placebo, n = 249; macitentan 3 mg, n = 248; macitentan 10 mg, n = 242 Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809 Confidential

Variable primaria: Morbilidad y mortalidad hasta el final del tratamiento Pacientes sin el evento (%) 20 40 80 100 60 12 18 24 30 36 6 Reducción del riesgo de evento de la variable vs placebo Macitentan 10 mg: 45% Macitentan 3 mg: 30% Diferencia de tratamiento 3 mg 10 mg Cociente de riesgo (CR) 0.704 0.547 Valor de p de log-rangos 0.0108 < 0.0001 Macitentan 10 mg Macitentan reduce significativamente el riesgo de ocurrencia de eventos de morbilidad y mortalidad en el periodo de tratamiento vs placebo en 45% en el grupo 10 mg (p < 0.0001) y 30% en el grupo de 3 mg (p = 0.0108). Las curvas de placebo, macitentan 3 mg y macitentan 10 mg inician la difurcación de cada una justo al inicio del estudio. El efecto de macitentan sobre los resultados de morbilidad y mortalidad muestran dosis-respuesta. El análisis del subgrupo exploratorio mostróo que la eficacia de macitentan sobre la variable primaria no estuvo afectada por sexo, raza, uso de terapias subyacentes en la nasal, etiología de HAP o región geográfica. El resultado consistente a través de todos los subgrupos de pacientes apoya la amplia aplicabilidad de estos datos entre países, etnicidad, género y etiología de HAP. Macitentan 3 mg Placebo Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses) pacientes en riesgo 242 208 187 171 155 91 41 250 213 188 166 147 80 32 250 188 160 135 122 64 23 Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809 Confidential

Morbilidad y mortalidad en pacientes sin terapia subyacente para HAP Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses) 20 40 80 100 60 12 18 24 30 36 6 Pacientes sin evento (%) Reducción del riesgo del evento de la variable primaria vs placebo Macitentan 10 mg: 55% Macitentan 3 mg: 47% Diferencia de tratamiento 3 mg 10 mg Cociente de riesgo (CR) 0.53 0.45 Valor de p log-rangos 0.0067 0.0007 Macitentan 10 mg Macitentan 3 mg Placebo El efecto de macitentanen pacientes sin terapia subyacente fue consistente con el efecto global del tratamiento. Ambas dosis de 3 mg y 10 mg demostraron reducciones significativas del riesgo de la variable primaria. El brazo placebo representa el curso natural de la enfermedad con rápida ocurrencia de eventos de morbilidad / mortalidad. Macitentan 10 mg demostró una reducción signifiativa en la morbilidad y mortalidad vs placebo sin importar el tratamiento subyacente específico para HAP. pacientes en riesgo 88 74 68 64 58 38 17 86 74 63 59 56 29 13 96 66 54 45 42 24 13 Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809 Confidential

Morbilidad y mortalidad en pacientes con terapia subyacente para HAP Pacientes sin el evento (%) Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses) 12 18 24 30 36 20 40 80 100 60 6 Reducción del riesgo del evento variable primaria vs placebo Macitentan 10 mg: 38% Macitentan 3 mg: 17% Diferencia de tratamiento 3 mg 10 mg Cociente de riesgo (CR) 0.83 0.62 Valor de p log-rangos 0.2672 0.0094 Macitentan 10 mg Los pacientes con terapias subyacentes (principalmente inhibidores de 5- fosfodiesterasa) y aleatorizados a placebo tuvieron peores resultados a largo plazo que los pacientes con terapias subyacentes y macitentan 10 mg. La terapia con macitentan 3 mg demostró reducción del riesgo del 17% pero no alcanzó significancia estadística. Por lo que, el beneficio que se obtuvo cuando se utilizó macitentan 10 mg en terapia de combinación con los tratamientos subyacentes para HAP (principalmente inhibidores de 5-fosfodiesterasa). El numeroso grupo de datos en SERAPHIN demostró convincentemente, desde la primera vez, el efefcto benéfico del tratamiento de la terapia de combinación, tratados con macitentan e inhibidores de 5-FDE. Macitentan 3 mg Placebo pacientes en riesgo 154 134 119 107 97 53 24 139 125 107 91 51 19 122 106 90 80 40 10 Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809 Confidential

Phase III study with selexipag: GRIPHON P2.4_Looking to the future Phase III study with selexipag: GRIPHON Background treatment with ERAs and/or PDE-5i allowed1 Phase III, multinational, placebo-controlled, double-blind study1 Time to first morbidity/mortality event1 Clinically relevant primary endpoint Enrolment of up to 1150 patients2 Large-scale study Treatment duration for individual patients expected to range from 0.7 to 3.8 years2 Long-term, event-driven study 1. NCT01106014. www.clinicaltrials.gov 2. Actelion data on file.

5º Simposio mundial de HP: Algoritmo de tratamiento basado en evidencia Terapia inicial con medicamentos aprobados para HAP (Experiencia del INCICH) Recomendación (Evidencia*) CF II CF III CF IV I (A o B) Ambrisentan Bosentan Macitentan† Riociguat† Sildenafil Tadalafil Ambrisentan, Bosentan, Epoprostenol i.v. , Iloprost inhaled, Macitentan† Riociguat†, Sildenafil, Tadalafil, Treprostinil s.c., inhaled† Epoprostenol i.v. IIa (C) Iloprost i.v.† Treprostinil i.v. Iloprost inhaled and i.v.† Macitentan†, Riociguat†, Sildenafil, Tadalafil, Treprostinil s.c., i.v., inhaled† IIb (B) Beraprost† IIb (C) Terapia de combinación inicial *Nivel de evidencia basado en la CF en la mayoría de los pacientes en los estudios †Aprobados solo: por la FDA (macitentan, riociguat, treprostinil inhalado); Nueva Zelanda (iloprost i.v.); en Japón y Corea del Sur (beraprost) Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.

Tasas de supervivencia en la HAP del registro REVEAL (EUA) La supervivencia en pacientes con HAP ha mejorado con la terapia moderna. Tasas de supervivencia en la HAP del registro REVEAL (EUA) N=2635 Supervivencia HAPI, hipertensión arterial pulmonar idiopática; REVEAL, Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management. 1. Benza R et al. Chest 2012;142:448–56. 2. Galiè N et al. Eur Heart J 2009;30:394–403. 3. D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991;115:343–9. 4. Humbert M et al. Circulation 2010;122:156–63. 5. Thenappan T et al. Eur Respir J 2010;35:1079–87. 6. Ruiz-Cano MJ et al. J Heart Lung Transplant 2009;28:621–7.