Tratamiento con Carboplatino-Pemetrexed en pacientes ancianos con carcinoma no microcítico no escamoso en estadíos avanzados. Resultados preliminares del estudio GGCP 057/12   Dra Carmen Areses Manrique CHUO

Introducción y justificación Objetivos Criterios de inclusión Criterios de exclusión Población a estudio Diseño del estudio Resultados Perfil de seguridad Conclusiones

INTRODUCCIÓN y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Pemetrexed: JMDB1 Randomization factors ECOG PS Stage History of brain metastases Gender Pathological Dx (histological vs cytological) RANDOM I Z E Pemetrexed (N=862) 500 mg/m2 IV q21d + Cisplatin 75 mg/m2 Day 1 Gemzitabina (N=863) 1250 mg/m2 on D1 and D8 + Cisplatin 75 mg/m2 Day 1 The primary objective for the pivotal phase III 1st line ALIMTA trial was noninferior overall survival. This Kaplan-Meier curve clearly shows that the primary objective of this study was met: ALIMTA/cisplatin was demonstrated to be noninferior to GEMZAR/cisplatin for median OS. As illustrated by the Kaplan-Meier curve here, median OS was 10.3 months in each treatment group (adjusted HR, 0.94; 95% CI, 0.84 to 1.05; noninferiority p<0.001). The confidence intervals for the HR were well below the 1.176 margin set for noninferiority, meaning that superiority studies based on histology could be conducted. The 1-year survival rate for ALIMTA/cisplatin was 43.5% vs 41.9% for GEMZAR/cisplatin. Complete Reference for Citation: 1. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin/gemcitabine with cisplatin/ALIMTA in chemonaïve patients with advanced-stage non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551. Patients in both arms received folic acid, vitamin B12, and dexamethasone 1. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551.

JMDB No difference in overall PFS or survival between study arms 1.0 Median (95% CI) 10.3 (9.8-11.2) 10.3 (9.6-10.9) Adjusted HR (95% CI) 0.94 (0.84-1.05) 0.9 CP CG No difference in overall PFS or survival between study arms 0.8 0.7 Survival Probability 0.6 CP vs CG 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 6 12 18 24 30 Survival Time (Mos) in All Patients 1.0 Median (95% CI) 11.8 (10.4-13.2) 10.4 (9.6-11.2) Adjusted HR (95% CI) 0.81 (0.70-0.94) 0.9 Cis/Pem improves survival over CG in non-SCCA CP CG 0.8 0.7 Survival Probability 0.6 CP vs CG 0.5 0.4 0.3 0.2 CG, cisplatin/gemcitabine; CI, confidence interval; CP, cisplatin/pemetrexed; HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival; SCCA, squamous cell carcinoma.   The first of these, the JMDB, was a comparison of pemetrexed and cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in first line therapy for advanced non-small-cell lung cancer. As you can see on the next slide, this study showed no overall difference between the 2 regimens, but it did show that based on histology, the pemetrexed combination improved survival over the gemcitabine combination in the nonsquamous group, whereas the converse was true in squamous cell carcinoma. It is this observation, then, that led the FDA to restrict the use of pemetrexed to nonsquamous cell carcinoma. 0.1 6 12 18 24 30 Survival Time (Mos) in All Patients With Nonsquamous Histology Cis/Gem improves survival over CP in SCCA 1.0 Median (95% CI) 9.4 (8.4-10.2) 10.8 (9.5-12.1) Adjusted HR (95% CI) 1.23 (1.00-1.51) 0.9 CP CG 0.8 0.7 Survival Probability 0.6 CP vs CG 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 6 12 18 24 30 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551. Survival Time (Mos) in All Patients

PARAMOUNT:1,2 R 2:1 Pemetrexed CR/PR/SD según RECIST Pemetrexed + BSC Estudio de fase III doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo Pemetrexed 500 mg/m2; cisplatino 75 mg/m2 Ácido fólico y vitamina B12 administrados en ambos brazos Tratamiento de inducción 4 ciclos, cada 21 días Tratamiento de mantenimiento de continuación cada 21 días hasta progresión CR/PR/SD según RECIST Pemetrexed + BSC Pemetrexed + Cisplatino No tratados previamente PS 0/1 CPNM-NS estadio IIIB-IV R 2:1 Placebo + BSC 1. Paz-Ares et al. Lancet Oncol 2012;13:247. 2. Paz-Ares et al. J Clin Oncol 2012;30 (suppl; abstr LBA7507).

Probabilidad de Supervivencia Pemetrexed en mantenimiento de continuación demostró un beneficio significativo en la SLP Tiempo (meses) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Probabilidad de Supervivencia 3 15 21 27 33 6 9 12 18 24 30 Pemetrexed + BSC (n=359) Placebo + BSC (n=180) HR no ajustada: 0.60 (0.50–0.73); p<0.0001 HR=0.60 Paz-Ares et al. J Clin Oncol 2012;30 (suppl; abstr LBA7507).

Probabilidad de Supervivencia Tiempo desde la aleatorización (meses) Pemetrexed/cisplatino seguido de Pemetrexed demostró un beneficio significativo en la SG SG desde la aleatorización 1.0 Pemetrexed + BSC (n=359) Placebo + BSC (n=180) Log-rank P=0.0195 HR no ajustada: 0.78 (95% CI: 0.64–0.96) 0.9 0.8 0.7 0.6 HR=0.78 13.9 Probabilidad de Supervivencia 0.5 0.4 11.0 0.3 0.2 0.1 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Tiempo desde la aleatorización (meses) 1. Paz-Ares et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7507).

ACONTECIMIENTOS ADVERSOS CTCAE Astenia Náuseas Anemia Edema Mucositis/estomatitis Neuropatía sensitiva Neutropenia Leucopenia ALT (SGPT) Toxicidades renales Rash cutáneo Conjuntivitis Pemetrexed (n=359) Grado 1 % Grado 2 Grado 3/4 8.9 9.7 5.3* 8.9* 5.8* 0.6 4.2 10.0* 6.7* 3.6* 0.0 3.9 2.2 4.5 1.9 6.1* 1.4 1.7 0.8 0.3 3.1 Placebo (n=180) Grado 1 % Grado 2 Grado 3/4 5.6 5.0 1.1 0.0 3.3 0.6 1.7 2.2 *Con diferencia significativa respecto a placebo (p-valor <0.05). Los resultados del estudio Paramount confirman el buen perfil de seguridad de Pemetrexed en mantenimiento de continuación Pujol et al. Ann Oncol 23, 2012 (suppl; abstr 1275P).

PACIENTES ANCIANOS No tratamiento estándar Los estudios demuestran que en los pacientes ancianos igual que en los pacientes jóvenes, la quimioterapia aumenta la supervivencia global y la calidad de vida. La toxicidad de los tratamientos también es mayor Recomendaciones: - Anciano, ECOG 0-1 y pocas comorbilidades a criterio del investigador plantear una combinación de platino y mantenimiento - Resto, un agente en monoterapia

Carboplatin + Pemetrexed x 4 ciclos JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO 1. Pemetrexed x 4 ciclos 203 pacientes No alimta de mantenimiento Consiguen objetivo primario que es SG Toxicidades no muy altas pero 4 muertes tóxicas No tratados previamente PS 0/1 CPNM-NS estadio IIIB-IV Carboplatin + Pemetrexed x 4 ciclos

Carbo + Pemetrexed x 6 ciclos 2. 62 paciente No alimta de mantenimiento 34% de pacientes escamosos Objetivo primario RR No tratados previamente PS 0/1 CPNM-NS estadio IIIB-IV Carbo + Pemetrexed x 6 ciclos

Progression free survival Overal survival 5,5 months (95% CI, 4.7-6.7) 10,4 months (95%, CI 9.1-12.9)

51.6 % 30.7 % 29 %

Phase II trial of carboplatin and pemetrexed combination in elderly patients with advanced non-squamous non small cell lung cáncer (NS-NSCLC). A Galician Lung Cancer Group Study  

OBJETIVOS OBJETIVO PRINCIPAL DEL ESTUDIO OBJETIVOS SECUNDARIOS Supervivencia libre de progresión (SLP). OBJETIVOS SECUNDARIOS Determinar la tasa de respuestas y tasa de control de enfermedad. Determinar el perfil de seguridad del tratamiento. Determinar la supervivencia global (SG).

CRITERIOS DE INCLUSIÓN Diagnóstico de carcinoma no microcítico de pulmón de histología no epidermoide. Estadio IIIB o IV, no susceptibles de tratamiento con radical. Edad ≥ 70 años. Enfermedad medible según criterios RECIST. Estado funcional según la escala ECOG 0-1. Esperanza de vida > 3 meses.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN Adecuada reserva medular: hemoglobina > 10 gr/dl, neutrófilos > 1,5 x 109/L, plaquetas 100 x 109/L. Correcta función renal y hepática: Aclaración de creatinina > 45 mg/dl. Como se desconoce el efecto de la presencia de líquido en tercer espacio en el tratamiento con pemetrexed, considerar drenar previamente. Consentimiento informado del paciente por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia para enfermedad avanzada. Quimioterapia adyuvante o Radioterapia sobre un área mayor de médula ósea (cintura pélvica, mediastino o sacro) dentro de las 4 semanas previas a la entrada en el estudio. Neoplasia previa (salvo piel no melanoma, cervix in situ y superficial vesical, tratados y controlados más de 5 años). Hipersensibilidad conocida a los fármacos del tratamiento. Presencia de infección activa a criterio del investigador.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Estar recibiendo tratamiento crónico con corticoesteroides. Cualquier enfermedad descompensada (insuficiencia cardiaca, diabetes no controlada, pulmonar). Metástasis leptomeníngea o del Sistema Nervioso Central sintomáticas. Neurotoxicidad grado > 2 existente previamente. Cualquier situación social, familiar o psicológica que pueda interferir la comprensión o cumplimiento del esquema de tratamiento.

DISEÑO DEL ESTUDIO R 2:1 Pemetrexed Tratamiento de inducción 4 ciclos, cada 21 días Tratamiento de mantenimiento de continuación cada 21 días hasta progresión CR/PR/SD según RECIST Pemetrexed + BSC Pemetrexed + Cisplatino No tratados previamente PS 0/1 CPNM-NS estadio IIIB-IV R 2:1 Placebo + BSC

POBLACIÓN DEL ESTUDIO CARACTERÍSTICAS FRECUENCIA PORCENTAJE Age Median Range 76 70-82 Sex Male Female 26 8 76.5 % 23.5 % Comorbidities < 2 ≥ 2 4 30 12 % 88 % Smoking status Current Former Never 18 53 % Histology Adenocarcinoma Large Cell Carcinoma 31 3 91 % 9 % ECOG 1 7 27 20.5 % 79.5 % EGFR No mutado Mutado 34 100 % POBLACIÓN DEL ESTUDIO

RESULTADOS

RESULTADOS 4.1 vs 9.5 months

RESULTADOS 8.6 vs 11.9 months

RESULTADOS 8.5 months (95% CI, 5.04-12.1)

RESULTADOS 9.7 months (95% CI, 7.7-11.6)

Toxicidad no hematológica Grado 1-2 Grado 3-4 N=30 % Astenia 13 43.3 7 23.3 Anorexia 5 16.7 - Toxicidad ocular 4 13.3 Insuficiencia renal Náuseas 3 10 1 3.3 Mucositis

Toxicidad hematológica Grado 1-2 Grado 3-4 N=30 % Anemia 6 20 Neutropenia 3 10 8 26.7 Trombocitopenia 4 13.3 5 16.7

CONCLUSIONES These data provided that Carboplatin and pemetrexed combination is effective and well tolerated in elderly patients with advanced NS-NSCLC

Phase II trial of carboplatin and pemetrexed combination in elderly patients with advanced non-squamous non small cell lung cáncer (NS-NSCLC). A Galician Lung Cancer Group Study Mª Carmen Areses Manrique (1), Natalia Fernández Núñez (2), Ana Alonso Herrero (3), Marta Covela Rúa (2), Mª José Villanueva Silva (3), Francisco Javier Afonso Afonso (4), Gaspar Esquerdo Galiana (5), Begoña Campos Balea (2), Martín Lázaro Quintela (3), Jesús García Mata (1), Sergio Vázquez Estévez (2), Urbano Anido Herranz (6), Joaquín Casal Rubio (3) and José Luis Fírvida Pérez (1); (1) Complejo Hospitalario Universitario de Ourense; (2) Hospital Universitario Lucus Augusti; (3) Complejo Hospitalario Universitario de Vigo; (4) Hospital Arquitecto Marcide de Ferrol; (5) Hospital de Benidorm; (6) Complejo Hospitalario Universitario de Santiago Background: The standard treatment for elderly patients in advanced NS-NSCLC is not defined. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety profile of the combination of carboplatin and pemetrexed in this population. Methods: Elegibility criteria included, histologically or citologically confirmed NS-NSCLC clinical stage IIIB vs IV, evaluable disease, no prior cytotoxic chemotherapy, an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1, an adequate organ function and  70 years old. Patients received carboplatin at an area under the concentration time curve (AUC) of 5 and pemetrexed 500 mg/m2 for four cycles on day 1 every 3 weeks. In non-progressing patients, maintenance therapy with pemetrexed every 3 weeks was optional to continue at the discretion of the investigator, until either disease progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was progression-free survival (PFS). The secundary endpoints were the response rate (RR), disease control rate (DCR), overall survival (OS) and the rates of adverse events. Results: A total of thirty-four patients were included in a phase II clinical trial from 6 different centers. The patients demographics were: median age 76 years (range 70-82), 8 female and 26 male; 31 patients adenocarcinoma and 3 large-cell lung carcinoma; tumor EGFR status wild type in all patients. 51% went to manteinance. Among 32 patients evaluated, the RR was 31,3%, disease stabilization 31,3%, disease progression 28,1% and non-evaluable 9,3%. The DCR was 62.5%. In non-manteinance group the PFS was 4.1 months and OS 8.6 months. In the manteinance group instead, the PFS was 9.5 months and OS 11.9 months. Most common attributable adverse events were fatigue (5) and anemia. Each of the toxicities were controllable and there were no treatment-related deaths. Conclusions: These data provided that Carboplatin and pemetrexed combination is effective and well tolerated in elderly patients with advanced NS-NSCLC

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