42° Congreso Argentino de Medicina Respiratoria Patología Difusa y/o Intersticial Puesta al día en EPD vinculadas al tabaquismo NEUMONIA INTERSTICIAL DESCAMATIVA 42° Congreso Argentino de Medicina Respiratoria Dr. Marcelo Fernández Casares Neumonólogo UBA

Introducción Además de Ia enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y cáncer, los fumadores pueden desarrollar varias enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPD) que se denominan: Enfermedades pulmonares intersticiales vinculadas al tabaquismo Este término respaldado por varios estudios clínicos y epidemiológicos, describe el rol directo del fumar cigarrillos con el comienzo y progresión de estas entidades, su resolución con la cesación tabáquica y su recurrencia al volver a fumar. Vasallo R. Clin Chest Med 33 (2012) 165–178

EPD vinculadas al tabaquismo Bronquiolitis Respiratoria asociada a Enfermedad Pulmonar Intersticial (RB-ILD) Neumonía Intersticial Descamativa (DIP) Histiocitosis Pulmonar de células de Langerhans (PLCH)

HISTORIA La Neumonia Intersticial Descamativa (DIP) fue descripta por LIEBOW en 1965. Su nombre se originó en la creencia que el hecho histológico dominante era la descamación de células epiteliales en los alvéolos. Posteriormente se reconoció que dichas células son macrófagos. A pesar de la inexactitud de este término la American Thoracic Society y la European Respiratory Society han conservado este término. Am J Med 1965; 39: 369-404

Características clínicas Enfermedad muy rara. La más rara de las IIP. Muy pocos estudios epidemiológicos. Su incidencia y prevalencia no son conocidas. Inicio entre 40 y 50 años. Predominio de hombres 2:1. Disnea y tos son los síntomas más comunes de presentación y el comienzo en general insidioso. Ocasionalmente, puede ser diagnosticada en un individuo asintomático. Examen físico: “Velcro” bibasales. Acropaquia en 30 a 50%. Cor pulmonar infrecuente.

Características funcionales La Capacidad Vital Forzada (FVC) preservada o con leve restricción junto a reducción desproporcionada de la difusión de monóxido de carbono (DlCO) ) son hallazgos típicos en las EPD asociadas al tabaquismo. Marcada reducción en la DlCO. Caída de 50% o más y casi nunca na DlCO normal. Hipoxemia en casos avanzados en reposo o con el esfuerzo. No es común una alteración obstructiva. Su presencia es atribuible a compromiso bronquial coexistente. Caminati A. Proc Ame Thorac Soci 2006; 3: 299-306. Godbert B Eur Respir Rev 2013; 22: 128, 117–123

HRCT Opacidades difusas en vidrio esmerilado: la imagen más característica.Presente en todos los casos de DIP. Por la acumulación intraalveolar de macrófagos y fibrosis septal - bilateral y simétrica (86 %) - basal y periférica (60 %) - en parches (20 %) - difusa (20%) Opacidades lineares irregulares. Microquistes (50 % de los pacientes). “Panal” en menos de 1/3 de casos, de poca extensión y. usualmente periférico. Diagnóstico diferencial: HP crónica y RB-ILD. Palmucci A Insights Imaging (2014) 5:347–364 ATS/ERS: Am J Respir Crit Care Med Vol 165. pp 277–304, 2002

Palmucci A Insights Imaging (2014) 5:347–364

Histopatología Tanto la DIP como la RB-ILD presentan acumulación de macrófagos pigmentados con gránulos amarillos o amarronados en el citoplasma, los cuales contienen hierro. Estos gránulos se denominan “pigmentos de fumadores” y las células intraalveolares como “macrófagos de fumadores” La diferencia está en su extención y distribución: -En RBILD: predominantemente peribronquiolar. -En DIP: más difuso y extendido. La arquitectura alveolar está en general preservada, aunque puede haber leves infiltrados inflamatorios crónicos y aumento de los neumonocitos tipo II en el intersticio. Raramente se ve “panal”. A. Ferreira*, H.R. Collard Eur Respir Mon, 2009, 46, 87–111  

“DIP like reaction” La reacción“DIP-like” es una consecuencia frecuente del tabaquismo. El término se refiere a una forma localizada de DIP en la periferia de una lesión pulmonar específica. La primera descripción de esta reacción, fue hecha en 1977 por Bedrossian C. quien publicó 6 casos con distintas patologías rodeada por una reacción indistinguible de una DIP. Varios estudios histopatológicos posteriores confirmaron esta asociación. Así, en pacientes tabaquistas o ex tabaquistas con otras IIP (UIP, NSIP, EN) el pattern DIP puede enmascaralas histológicamente. Bedrossian CW. . Chest 1977; 72: 166–169

Lung Tumors Masquerading as Desquamative Interstitial Pneumonia (DIP): Report of 7 Cases and Review of the Literature Raparia, K.; Ketterer, J.; Dalurzo, M.; Chang, Y.; Colby, T.; Leslie, K. American Journal of Surgical Pathology: July 2014;38: 921-4

UIP vs.DIP En 1978 Carrington en un clásico trabajo comparó 53 pacientes con neumonía intersticial usual (UIP) con 40 con DIP. Mostró que en contraste con la UIP, la DIP respondía relativamente bien a los corticoides con diferencias significativas en mortalidad, sobrevida media y mejoría espontánea demostrando así un mejor pronóstico Inicialmente se pensó que la DIP representaba una fase temprana de la UIP, idea que fue abandonada abandonada a comienzos de 1990 considerándose actualmente como entidades diferentes.

RB-ILD y DIP: entidades distintas o diferentes espectros del mismo proceso? Se postuló que… Dada la similitud en hechos clínicos, radiológicos e histológicos entre RB-ILD y DIP, se podría considerar a ambas una entidad histopatológica continua, con distintas presentaciones de una misma enfermedad. Sin embargo… -DIP afecta a personas de más edad, con síntomas más severos y test de función pulmonar más alterados. -Con cierta frecuencia DIP evoluciona a fibrosis pulmonar severa, hecho reportado en muy pocos pacientes con RB-ILD. - La mortalidad de la DIP es 6–30%, pero muy rara en RB-ILD. -No hay evidencias que RB-ILD tenga progresión a DIP. -En muchos casos en RB-ILD, la estrategia terapéutica se basa sólo en la cesación tabáquica, en contraste con la terapia más agresiva en DIP. -Los pacientes con DIP pueden desarrollar exacerbaciones agudas. Estas diferencias inducen a seguir considerandolas Enfermedades distintas Caminati A Eur Respir Rev 2012; 21: 125, 207–217 Wells A. Thorax. Oct 2007; 62(10): 904–910.

No solo el tabaquismo Mientras que virtualmente todos los casos de RB-ILD se asocian al tabaquismo, la relación es menor respecto a la DIP. La estadísticas son variables pero sólo un promedio de 60% de patients con DIP son o han sido fumadores. En no fumadores, DIP ha sido ocasionalmente encontrada en otras situaciones: -Exposición ambiental a partículas inorgánicas u orgánicas: .extinguidores de incendios, humos diesel, berilio, humos de soldaduras. .filamentos de nylon en trabajadores textiles, producción de tungsteno -Enfermedades del tejido conectivo: Artritis Reumatoidea. -Drogas: Sirolimus, nitrofurantoina, sulfasalazina, tocainida. -Infecciones: Cytomegalovirus, aspergillus, hepatitis C -Neoplasia mieloide -“Fuertes” fumadores de marihuana. -Neumoconiosis. ]. Godbert B. Eur Respir Rev 2013; 22: 128, 117–123

Conceptos diagnósticos Una BTB puede no distinguir entre la distribucion y la cantidad de macrófagos, y el tipo de fibrosis intersticial entre RB-ILD y DIP, por el tamaño de sus muestras. La presencia de “DIP-like reaction” alrededor de una varias lesiones pulmonares limitan la utilidad diagnóstica de una BTB para evitar el sobre diagnóstico de DIP. DIP puede ser causada por exposiciones ocupacionales por lo que es necesario un análisis mineralógico en las biopsias cuando existe esa sospecha. De esta manera un diagnóstico definitivo de DIP usualmente requiere una biopsia pulmonar quirúrgica En algunos fumadores con ILD, la fibrosis prominente dificulta diferenciar entre DIP y NSIP fibrótica tanto histológica como radiológicamente. Si hay lesiones de DIP o RB-ILD en el contexto de entidades distintas como PLCH , no se considera que haya dos enfermedades (DIP y PLCH), sino una PLCH con prominentes características “DIP-like”. Godbert B. Eur Respir Rev 2013; 22: 128, 117–12 Vasallo R. Chest 2003; 124:1199-1205.

TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO La cesación tabáquica es indispensable, pero su influencia en el curso clínico no ha sido definido. Su continuidad sin embargo, se asocia con pobre pronóstico. Terapia inicial: corticoides (40-60 mg de B metil-prednisona) 4 a 6 semanas con posterior disminución progresiva de la dosis hasta su suspensión en 6 a 9 meses, según respuesta. Con este tratmiento, la mayoría de los pacientes pemanecen estables o mejoran, y es posible una completa recuperación. El rol de los citotóxicos y otros inmunosupresores permanece indefinido. La sobrevida a 5 y 10 años: 95.2% y 69.6%, respectivamente. Sin tratamiento hasta 60% sufre deterioro clínico.   Puede ocurrir mejoría espontánea.Esto fue observado por Carrington en 7 (21.9%) de 32 pacientes con DIP no tratados. Godbert B. Eur Respir Rev 2013; 22: 128, 117–123 Atili A RadioGraphics, 28, 1383-1396.

Persistencia de lesiones Aunque DIP está relacionada con el tabaquismo, las lesiones pueden persistir por largos períodos aún después de la cesación tabáquica y corticoterapia. En numerosos pacientes persisten infiltrados pulmonares y anormalidades funcionales, que varían parcialmente según la dosis de corticoides, meses a años después de dejar de fumar Es plausible que antígenos o el humo del cigarrillo produzcan alteraciones pulmonares persistentes que puedan provocar una reacción inflamatoria crónica. Ryu J. Chest 2005; 127:178–184

Evolución a formas fibróticas Aunque la mayoría de los pacientes con DIP mejoran o se estabilizan con corticoides un 25% progresan a un estadío fibrótico aun dejando de fumar y con corticoterapia. El consenso ATS ⁄ ERS 2002 incluye esta pregunta para DIP: “Cual es la relación entre DIP y la NSIP fibrótica?” Kawabata Y Respirology 2012; 17: 1214–1221 Hansell DM. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2003; 24; 377–391: Un seguimiento con HRCT en pacientes con DIP mostró que un patrón tomográfico de NSIP fibrótica se desarrolló en 5 de 7 pacientes con DIP, pero segundas biopsias no se realizaron en este estudio, por lo que no hubo confirmación histológica. Se efectuó un estudio clínico de pacientes con DIP para evaluar su evolución a largo plazo por HRCT. De los 31 pacientes estudiados, 14 fueron seguidos por más de 60 meses. 5 pacientes desarrollaron panal en la HRCT.

Conclusiones DIP es la más rara de las IIP y probablemente hay más revisiones de la enfermedad que pacientes reportados. Sin embargo, no deja de ser un cuadro concreto que ocurre en un pequeño grupo de individuos expuestos al humo del cigarrillo u otras sustancias ingeridas o ambientales. Aunque su pronóstico es probablemente mejor que la NSIP fibrótica y seguramente mejor que la UIP, una significativa fracción de pacientes muere de esta enfermedad. Tazelaar H. Histopathology 2011;58:509-516 .

Muchas gracias!