APOPTOSIS
Información externa Presencia o ausencia de moléculas señalizadoras solubles Presencia o ausencia de interacción c otras células Presencia o ausencia de inter- acción c sustratos Información interna Genotipo Linaje celular Estadío desarrollo Estadío ciclo celular Estado metabólico Daño al DNA, etc Genes que median o modulan apoptosis Fas/Apo-1bcl-2 mycbl-x rasbax p53etc Mitosis Respuestas celulares Apoptosis z Quiescencia Diferenciación Respuestas celulares a señales externas e internas
Proliferación Muerte Desórdenes de acumulación de células Desórdenes de pérdida de células Homeostasis
(a)Células necróticas (b)Células apoptóticas en cultivo (c)Células apoptóticas en tejido en desarrollo
NECROSIS: Célula de “hincha” Mitocondria se dilata Organelas se disuelven Membrana plasmática se rompe Respuesta inflamatoria APOPTOSIS: Citoplasma se “encoje” Cromatina se condensa Organelas retienen su integridad Membrana plasmática se “encarruja” (blebbing) Bioquímicamente: activación de endonucleasas Degradación de DNA en fragmentos oligonucleosomales Activación de caspasas
Ced-3 y Ced-4 : proapoptosis Ced-9: antiapoptosis; Bcl-2
(a)Mutaciones en gen ced-3 bloquea muerte celular programada
(a)Caspasas Iniciadoras: Casp2, 8,9, 10 (b)Caspasas Efectoras: 3, 6, 7 CED3: única, ambas funciones Iniciadora: Región N-term posee dominios adaptadores Autoactivadas Efectora: aa N-term – secuencia prodominio Activadas x Iniciadoras
CASPASAS
DD Asp-X R-TNF, Fas DD DED Adaptador FADD/MORT1 DED PROENZIMA (caspasa 8) Granzima B proteasa Asp-x Caspasa-3, 7 Heterodímero activo p35 XIAP Ac-DEVD-CHO Apoptosis Proteína blanco Apoptosis: Señal de muerte Falta de señal de sobrevivencia
Mecanismo molecular de activación de caspasas efectoras (a)Estructura de caspasa 7 unida covalentemente a un péptido inhibidor p20 p10 inhibidor (b)Configuración de todas las caspasas activas está conservada (c)Estructura de zimógeno procaspasa 7
FAMILIA BCL-2 Reguladores de muerte y supervivencia celular Proteínas pro- y anti-apoptóticas Miembros proapoptóticos: Bid, Bax, Bad, Bak, Bik, Birn Miembros antiapoptóticos: Bcl-2, Bcl-x L, Bcl-w, Mcl-1, A1 Poseen dominios de homología con Bcl-2 (dominios BH) Pueden hetero u homodimerizar