Fulvestrant 500 mg versus anastrozole as first-line treatment for advanced breast cancer: overall survival from the phase II ‘first’ study Dr. Robertson

Supervivencia Global (OS) del estudio Fase II randomizado “FIRST” Anastrazol vs. Fulvestrant 500 mgs primera línea. Robertson J. Prof. Dr. Santiago R. Bella Adjunto de Medicina Jefe de Oncología Clínica Reina Fabiola

Supervivencia Global (OS) del estudio Fase II randomizado “FIRST” 3 Fulvestrant 500 mg versus anastrozole como primera línea de tratamiento para cáncer de mama avanzado : Supervivencia Global (OS) del estudio Fase II randomizado “FIRST” John F. R. Robertson, Antonio Llombart-Cussac, David Feltl, Jhon Dewar, Marek Jasiówka, Nicola Hewson, Yuri Rukazenkov, Matthew J. Ellis

Esquema de la presentación Antecedentes Resumen del reporte inicial y análisis de seguimiento Análisis de supervivencia Conclusión

Fulvestrant: Mecanismo de Acción

Antecedentes: Fulvestrant 250 mgs 6 Antecedentes: Fulvestrant 250 mgs Segunda Línea ET Estudios 0020 and 0021:TTP Segunda Línea ET Estudio 0025: TTP 1.0 1.0 Fulvestrant 250 mg) Fulvestrant 250 mg (n=313) 0.8 0.8 Anastrozole 1 mg (n=423) Tamoxifeno 20 mg (n=274) 0.6 HR=0.95 95% CI (0.82, 1.10) p=0.48 0.6 HR=1.18 95% CI (0.98, 1.44) p=0.09 0.4 0.4 0.2 0.2 0.0 0.0 6 12 18 24 30 36 100 200 300 400 500 600 700 800 Tiempo (meses) Tiempo (días) Robertson et al. Cancer 2003 Howell et al. J Clin Oncol 2004

Fulvestrant (250) vs. Fulvestrant (250) / Anastrazole 1ra. Línea FACT SWOG Bergh et al. JCO 2012 Mehta RS et al. N Engl J Med 2012

Racional del empleo de 500 mgs Br Ca Res 2013

Antecedentes CONFIRM: fulvestrant 500 mg vs 250 mg Segunda Línea ET Anáisis final: 75% datos maduros 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Fulvestrant 500 mg (n=362) Fulvestrant 250 mg (n=374) HR=0.80 95% CI (0.68, 0.94) p=0.006 Tiempo (meses) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 HR=0.81 95% CI (0.69, 0.96) Nominal p=0.016 Proportion of patients alive 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 Tiempo (meses) Di Leo et al. J Clin Oncol 2010 Di Leo et al. J Natl Cancer Inst 2014

FIRST: Diseño del estudio Randomización 1:1, abierto, pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado ER+ (n=200) Fulvestrant 500 mg i.m.días 0, 14, y 28 y luego cada 28 días) Anastrozole (1 mg p.o. día Progresión Progresión TTP TTP OS OS Robertson et al. J Clin Oncol 2009 Robertson et al. Breast Cancer Res Treat 2012

Características de los pacientes 11 Número de pacientes (%) Fulvestrant 500 mg n=102 Anastrozole 1 mg n=103 Edad Media 66 años 68 años Estadio Localmente avanzado 19 (18.6) 18 (17.5) Metastásicos 83 (81.4) 85 (82.5) Enfermedad Medible 89 (87.3) 93 (90.3) Tratamiento endócrino previo No 73 (71.6) 80 (77.7) Adyvuvancia endrócrina finalizada >12 meses previos a la inclusión 28 (27.5) 23 (22.3) Quimioterapia adyuvante previa 29 (28.4) 25 (24.3) Quimio y endócrinoterapia adyuvantes previas 13 (12.6) Robertson et al. J Clin Oncol 2009

Localizaciones metastásicas Fulvestrant Anastrazole Sitios Metastásicos Osea (única localización): 10 (9.8) 8 (7.8) Partes Blandas: 2 (2.0 ) 0 Cualquier loc. visceral: 48 (47.1) 58 (56.3) Hepáticas: 15 (14.7) 14 (13.6) Pulmonar: 30 (29.4) 42 (40.8)

Objetivo Primaria: Tasa de Beneficio Clínico (BC: RC + RP + EE > 24 semanas) TBC Fulvestrant 500 mg % (total with CB/n) Anastrozole 1 mg Odds ratio (95% CI) p-value 72.5% (74/102) 67.0% (69/103) 1.30 (0.72, 2.38) 0.386 5.6% (-7.8%, 15.8%) Robertson et al. J Clin Oncol 2009

Objetivo Primaria: Tasa de Beneficio Clínico (BC: RC + RP + EE > 24 semanas) TBC Fulvestrant 500 mg % (total with CB/n) Anastrozole 1 mg Odds ratio (95% CI) p-value 72.5% (74/102) 67.0% (69/103) 1.30 (0.72, 2.38) 0.386 5.6% (-7.8%, 15.8%) Fulvestrant 500 mg fue al menos tan efectivo como anastrazole para el objetivo primario: TBC Robertson et al. J Clin Oncol 2009

TTP 1.0 Fulvestrant 500 mg 0.8 Anastrozole 1 mg 0.6 0.4 HR=0.66 0.2 95% CI (0.47, 0.92) p=0.01 0.0 6 12 18 24 30 36 42 48 Tiempo (meses) Fulvestrant 500 mg n=102 Anastrozole 1 mg n=103 Median (months) 23.4 13.1 Robertson et al. Breast Cancer Res Treat 2012

16 Comparación del TTP de estudios Fase III de terapia hormonal de primera línea Bonneterre et al. Cancer 2001 (n=1021) Mouridsen et al. J Clin Oncol 2001 (n=916) Paridaens et al. J Clin Oncol 2008 (n=371) Ana Let Exe TTP (meses) 8.5 9.4 9.9 FIRST (n=205) Ana F500 13.1 23.4 Tam 7.0 6.0 5.8

Toxicidad

FIRST: OS OS no fue definida inicialmente como un objetivo primario. Enmienda febrero 2011 Análisis planificado con 65% de madurez (133 eventos) Seguimiento medio Fulvestrant: 49.6 meses Anastrozole: 42.5 meses 66.8% madurez (137 eventos)

Número de Pacientes (%) OS Número de Pacientes (%) Fulvestrant 500 mg n=102 Anastrozole 1 mg n=103 Estado Vivos 23 (22.5) 10 (9.7) Desconocidos Perdidos de sguimiento Fallecidos 63 (61.8) 74 (71.8) No participaron del análisis 16 (15.7) 19 (18.4) Negativa del paciente 6 (5.9) 9 (8.7) Negativa del centro 10 (9.8)

OS 6 12 18 24 30 36 42 108 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tiempo (meses) Fulvestrant 500 mg Anastrozole 1 mg HR=0.70 95% CI (0.50, 0.98) p=0.041 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 Fulvestrant 500 mg n=102 Anastrozole 1 mg n=103 OS (meses) 54.1 48.4

HR (log-rank test; fulvestrant 500 mg vs anastrozole) y 95% CIs Análisis de subgrupo HR (log-rank test; fulvestrant 500 mg vs anastrozole) y 95% CIs 0.25 0.50 1.0 2.00 Fulvestrant 500 mg Eventos (%) Anastrozole Todos los pacientes 63/102 (61.8) 74/103 (71.8) <65 años 29/45 (64.4) 29/40 (72.5) >65 años 34/57 (59.6) 45/63 (71.4) ER+ y PgR+ divergentes 49/78 (62.8) 56/78 (71.8) Ambos ER+ y PgR+ 14/24 (58.3) 18/25 (72.0) Sin compromiso visceral 29/54 (53.7) 26/45 (57.8) Con compromiso visceral 34/48 (70.8) 48/58 (82.8) QT previa 20/29 (69.0) 17/25 (68.0) Sin QT previa 43/73 (58.9) 57/78 (73.1) Con enfermedad medible 52/89 (58.4) 67/93 (72.0) Con HT previa 19/29 (65.5) 15/23 (65.2) Sin enfermedad medible 11/13 (84.6) 7/10 (70.0) NC Sin HT previa 44/73 (60.3) 59/80 (73.8) fulvestrant 500 mg anastrozole

Número de pacientes (%) Seguridad Número de pacientes (%) Fulvestrant 500 mg n=101 Anastrozole 1 mg n=103 SAE (categoría) Cualquier SAE 24 (23.8) 22 (21.4) Cualquier SAE (sin fallecimiento) 21 (20.8) 18 (17.5) Cualquier SAE (fallecimiento) 3 (3.0) 5 (4.9) SAE con relación de causalidad 2 (2.0)

23 23 Comparación de OS de estudios Fase III de terapia hormonal de primera línea Nabholtz et al. Eur J Cancer 2003 (n=1021) Mouridsen et al. J Clin Oncol 2003 (n=916) Paridaens et al. J Clin Oncol 2008 (n=371) Ana Let Exe OS (meses) 39.2 34 37.2 FIRST (n=205) Ana F500 48.4 54.1 Tam 40.1 30 43.3

Best response to first subsequent systemic breast cancer therapy (full analysis set) Fulvestrant 500 mg N=102 n (%) Anastrozole 1 mg N=103 n (%) Received any subsequent systemic therapy 64 (62.7) 69 (67.0) Category of subsequent therapy Chemotherapy 25 (39.1) 13 (18.8) Endocrine therapy 34 (53.1) 50 (72.5) Novel targeted therapy 2 (3.1) 1 (1.4) Unknown / other 3 (4.7) 5 (7.2) Best response to subsequent systemic therapy Complete response 2 (2.9) Partial response 15 (23.4) ORR 15 (21.7) Stable disease ≥24 weeks 13 (20.3) 17 (24.6) CBR 28 (43.8) 32 (46.4) Stable disease <24 weeks 16 (25.0) 19 (27.5) Progressive disease 6 (9.4) 12 (17.4) Not evaluable 14 (21.9) 6 (8.7) Adapted from: Robertson JFR et al. The Breast 2011; 20 (Suppl 4): abstract S46

Conclusiones (OS) OS media: 54.1 meses 25 OS media: 54.1 meses OS significativamente mejor (incremento 5.7 meses) comparado con anastrozole Beneficio consistente en diversos subgrupos No hubo hallazgos de seguridad remarcables Segundo estudio randomizado que encuentra beneficio en OS con fulvestrant CONFIRM (Phase III) vs fulvestrant 250 mg (segunda línea) FIRST (Phase II) vs anastrozole (primera línea)

Fulvestrant 500 mg + placebo 26 Fase III: FALCON Mujeres Postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o locamente avanzado, ER+ / o PgR+, sin tratamiento hormonal previo Randomización 1:1 (n=450) Fulvestrant 500 mg + placebo Anastrozole + placebo Progresión Progresión Supervivencia Supervivencia

Algoritmo terapéutico para cáncer de mama avanzado receptor hormonal positivo (postmenopáusicas – HER 2 negtivas) Ciruelos E et al, The Breast 2014

Algoritmo terapéutico para cáncer de mama avanzado receptor hormonal positivo (postmenopáusicas – HER 2 negtivas) Ciruelos E et al, The Breast 2014

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