BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS Bioquímica Silvia Herrero Duato

BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS NUCLEOTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCION SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS SINTESIS DE DEXOSIRRIBONUCLEOTIDOS PIRIMIDICO ENFERMEDADES AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS

ESTRUCTURA Son moléculas orgánicas que están formadas por: - azúcar de 5 carbonos :pentosa nucleósido -compuesto heterocíclico : base nitrogenada -uno o varios grupos fosfato (proporciona el carácter ácido a la molécula.

pentosas D-ribosa (ARN) ribonucleótidos 2-desoxi-D-ribosa (ADN) desoxirribonucleótidos

Bases nitrogenadas Ricas en nitrógeno Proporciona carácter básico a la molécula Pirimidina bases pirimídicas Purina bases púricas

nomenclatura Base Nucleósido Nucleótido Adenina Adenosina Desoxiadenosina Adenilato Desoxiadenilato Guanina Guanosina Desoxiguanosina Guanilato Desoxiguanilato Uracilo Uridina Uridilato Citosina Citidina Desoxicitidina Citidilato Desoxicitidilato Timina Timidina Desoxitimidina Timidilato desoxitimidilato

FUNCIONES Unidades monoméricas de los ácidos nucleicos (ADN Y ARN) Papel en el metabolismo energético: ATP,CTP,GTP,UTP Regulación del metabolismo celular: AMPc,GMPc Componentes de coenzimas: NAD,FAD,NADP,CoA o FMN Algunos de sus derivados son intermediarios activados que participan en diversas biosíntesis: UDP-glucoasa síntesis de glucógeno y glucoproteínas. CDP-diacilglicerol precursor del fosfoglicéridos S-adenosilmetionina transporta un grupo metilo activado Efectores alostéricos

BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS NUCLEOTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCION SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS SINTESIS DE RECUPERACION SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEICOS PIRIMIDICOS ENFERMEDADES AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS

¿QUÉ ES LA BIOSÍNTESIS? Es un proceso metabólico encargada de la formación de biomóleculas más complejas (nucleótidos) a partir de otras más sencillas, con requerimiento de energía [ anabolismo ] Las reservas celulares de nucleótidos ( a excepción del ATP ) son bastante pequeñas (1% o menos) Las células con alta división celular y síntesis proteica gran necesidad de nucleótidos. 2 rutas metabólicas en la síntesis de nucleótidos: -vía de novo : a partir de precursores simples - vía de recuperación: procedentes de la dieta

SINTESIS DE NOVO Aspartato glutamina HCO3 El anillo de 6 átomos de pirimidina se sintetiza primero, para unirse después a la ribosa 5-fosfato procedente de PRPP.

Carbomil fosfato sintetasa II 1º PASO 1º PASO: Sintesis de carbomil fosfato en el citosol Carbomil fosfato sintetasa II

Aspartato transcarbomilasa 2º PASO 2º PASO: el grupo carbomil activado del carbomil fosfato se transfiere al aspartato para formar carbomil aspartato. Aspartato transcarbomilasa aspartato Pi Carbomil fosfato N-carbomilaspartato

Dihidrorotato sintasa 3º PASO Dihidrorotato sintasa 3º PASO: cierre del anillo de pirimidina formando dihidrorotato dihidrorotasa H 2O carbomilaspartato L-dihidrorotato

Dihidrorotato deshidrogenasa 4º PASO 4º PASO : el dihidrorotato atraviesa la membrana mitocondrial externa y en la membrana interna se oxida a orotato Dihidrorotato deshidrogenasa Q QH2 L-dihidrorotato orotato

orotato fosforribosil transferasa 5º PASO 5º PASO: el orotato pasa al citosol donde se une a la ribosa 5-monofosfato procedente del PRPP formando orotidina 5´-monofosfato(OMP) orotato fosforribosil transferasa PRPP PPi orotato Orotidilato (OMP)

Orotidilato descarboxilasa 6º PASO UMP sintasa 6º PASO: el OMP se descarboxila a uridina 5´-monofosfato(UMP) Orotidilato descarboxilasa H2O HCO‾3 orotidilato uridilato

FORMACION DE CTP UMP UDP UTP UTP CTP ATP ATP ADP ADP Nucleósido quinasa Gln Glu ATP ADP Citidilato sintetasa

Regulación de síntesis de pirimidinas

BIOSINTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS ENFERMEDADES AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS

SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS Los desoxirribonucleótidos no se sintetizan de novo, sino a partir de la reducción de los ribonucleótidos. NDP dNDP Catalizada por la ribonucleótido difosfato reductasa mediante un mecanismo complejo de radical libre. El dador último de los electrones es el NADPH tiorredoxina 2 rutas glutarredoxina La síntesis culmina con la fosforilación de los dNDPs a dNTPs.

Mecanismo de la ribonucleotido reductasa El radical tirosilo genera un radical –X., en el sitio activo.

El radical –X abstrae un átomo de hidrogeno en 3’ del ribonucleótido.

En 2’ se pierde una molecula de agua y se genera un catión que es estabilizado por el radical.

El catión radical es reducido por el par de tioles, quienes se oxidan generando un enlace disulfuro.

Se regenera el radical del sitio activo.

El ditiol oxidado se reduce para completar el ciclo

REGULACION DE LA RIBONUCLEOTIDO REDUCTASA El sistema asegura que la formación de los cuatro desoxirribonucleótidos se dé de forma balanceada para la síntesis de ADN.

La metilación de dUMP produce dTMP dUDP + ADP dUMP + ATP nucleosido monofosfato quinasa dUDP + ATP dUTP dUMP +PPi nucleosido difosfato quinasa dUTPasa ADP H2O dCMP + H2O dUMP + NH4+ dCMPdesaminasa

La metilación de dUMP produce dTMP Se transfiere grupo metil desde el 5,10-metilenotetrahidrofolato hasta el dUMP 7,8 dihidrofolato El dihidrofolato se reduce a tetrahidrofolato Transferencia del grupo CH2OH de la serina para formar 5,10-metilentetrahidrofolato Timidilato sintasa Dihidrofolato reductasa Serina hidroximetil transferasa

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ACIDURIA ORÓTICA HEREDITARIA enfermedad causa síntomas tratamiento Tipo 1 Déficit de actividad de orotidilato fosforribosil transferasa y OMP Descarboxilasa (UMPsintasa) Cristaluria de ácido orótico Disminución en el crecimiento Anemia megaloblástica Leucopenia cardiopatía Uridina y citidina Tipo 2 Déficit en OMP descarboxilasa Orotidinuria Anemia megaloblástica.

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Agentes quimioterapéuticos Son inhibidores competitivos de enzimas que actúan en rutas metabólicas importantes para la síntesis de nucleótidos y en consecuencia de la división celular. Se usan como agentes anticancerígenos, antibióticos y antivirales

Agentes anticancerígenos azaserina Antagonistas de la glutamina acivicina Antimetabolitos :Fluorouracilo timidilato sintasa Antifolatos: metotrexato dihidrofolato reductasa

Infecciones urinarias y del oído medio Agentes antibióticos El trimetoprim desarrollado por Hitchings y Elion inhibidor de alta afinidad De la dihidrofolato reductasa bacteriana Infecciones urinarias y del oído medio

EN RESUMEN… Las células que se dividen rápidamente necesitan grandes cantidades de nucleótidos para formar el ARN y ADN. La síntesis de novo es muy importante ya que la vía de recuperación proporciona pocas cantidades de nucleótidos. La síntesis de pirimidinas se realiza a partir de carbomil fosfato y aspartato. Los nucleósidos monofosfato se convierten en trifosfatos por reacciones de fosforilación enzimáticas. Los ribonucleótidos son convertidos a desoxirribonucleótidos por medio de la ribonucleótido reductasa. El precursor del resto de nucleótidos pirimidicos es el dUMP. Los enzimas de las rutas biosintéticas de nucleótidos son la diana de agentes quimioterapeuticos utilizados en el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades.

BIBLIOGRAFIA “Principio de bioquímica”-Masson/Mª José Noriega Borge “Principios de bioquímica”-Lehninger/4ªedición/David L. Nelson y Michael M.Cox “Bioquímica. La base molecular de la vida”-McGraw Hill.interamericana/3ª edición/ Truddy Mckee y James R. Mckee. http://themedicalbiochemistrypage.org/spanish/nucleotide-metabolism-sp.html

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