AAP - WPA 2007 Stress: homeostasis fisiológica (si Ud. no tiene stress esta muerto. Selye) Distress: adaptación patológica (cuando el estrés es cuatro AB) (S3 a S4) Lopez Mato, 2000

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO NEUROBIOLOGIA DEL STRESS ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO AAP – WPA 2007

EX ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Prof Psiconeuroinmunoendocrinología (UBA- Barcelo) Presidente AAPB Secretaria Científica FLAPB Directora Instituto Psiquiatría Biológica Integral (ipbi) Presidente CONCABA Presidente electa CANP Vicepresidente SAPNE Secretaria internacional AAP Secretaria adjunta FLAPB Secretaria GENBA LOPEZ MATO EX

PELIGRO MAS OPORTUNIDAD CRISIS PELIGRO MAS OPORTUNIDAD VULNERABILIDAD: responder a la crisis con distrés RESILIENCIA: responder a la crisis saliendo fortalecido

Hans Selye

PROCESAMIENTO DE AMENAZA AAP 2003

RESPUESTA a la AMENAZA Fight - Flight Cannon Fight – Flight - Faint - Freeze Cognitivismo Epiléptica -Histérica – Catatónica Krestchmer Excitación - Inhibición de Acción Laborit AAP 2005 Lopez Mato, 05

APSA 2007 Cardinali PNIE Favaloro 2007

AAP 2001 Factores ambientales Factores inducidos Percepción Estresores/Amortiguadores Factores ambientales Evaluación Cognitiva y simbólica (límbica y cortical) Factores inducidos Percepción inmediata del estrés Glutamato / GABA Respuestas de corto plazo neuroquímicas NA5-Ht Adr DA Ach Hist Respuestas de largo plazo neurohormonales CRH / Opioides Oxy / Vaso AAP 2001 Conductas Emociones Cogniciones Respuestas funcionales Respuestas funcionales

NORMAL STRESS o DEPRESION

RECEPTORES A CORTICOIDES CENTRALES MCr o Tipo I GCr o Tipo II control de respuesta al estrés, capacidad de adaptación y cognición por capacidad para shut off del eje CLHHA Oitzl MS, van Haarst AD, de Kloet ER Psychoneuroendocrinol 1997 22 Suppl 1 s 87-93

Smith MA.Behav Brain Res 1996 Jun; 78 (1) : 25-36 sensibilidad al feedback corticoideo factores neurotróficos hipocampales atrofia dendrital STRESS Smith MA.Behav Brain Res 1996 Jun; 78 (1) : 25-36

STRESS EJE ADRENAL I STRESS  STRESS AGUDO CRONICO       PTSD DEPRESION AAP 1999 Lopez Mato, 99

STRESS CRONICO EJE ADRENAL II Disminución de tono VP del SON con aumento de VP del PV (hiperactividad eje CLHHA) Disminución o alteración ritmo de DHEA Disminución de ocitocina (desinhibición de eje CLHHA) Lopez Mato, 04

PROLACTINA Y STRESS STRESS AGUDO: PRL aumentada por PRL RF (NA1) y disminución DOPA STRESS CRONICO o REPETIDO: PRL normal o aumentada según adaptación CLHHA (buzos) STRESS TEMPRANO: PRL aumentada (adenomas por abuso o neglect) PTSD: PRL de conducta errática pero no responde ante nuevo stress Lopez Mato, 02

PROLACTINA ES MAS QUE UNA HORMONA DE MATERNAJE Función sobre inmunomodulación Función metabólica Función en el coping al stress Función sobre SNC en crecimiento neuronal y sinaptogénesis (FCN) Función sobre conductas sexual y maternal Lopez Mato, 02

STRESS Eje SOMATOTROFICO STRESS AGUDO da aumento de GH Efecto diabetógeno Aumento de disponibilidad de glucosa en plasma STRESS CRONICO da disminución de GH que se cronifica en niveles subumbral Bajos niveles IGF1 que da menor anabolismo hasta inicio de catabolismo Scacchi, PNIE Favaloro 2007

STRESS EJE GONADAL FEMENINO Stress deprime función reproductora CRH inhibe LHRH con descenso de LH y FSH y cambios en pulsatilidad con menor estímulo ovarico CRH aumenta ACTH con incremento de cortisol e inhibición de prolactina con disminución de síntesis de esteroides gonadales Lopez Mato 2007

STRESS EJE GONADAL MASCULINO Secreción bifasica en stress Pimera fase: Estresor da incremento de testosterona Respuesta conductual de agresión Segunda fase Descenso por debajo de valores umbral Respuesta conductual de inhibición Scacchi, PNIE Favaloro 2007

STRESS Y METABOLISMO Son ordenados y sirven para ajustar las respuestas metabólicas y circulatorias Activación simpática adrenomedular y eje HPA da aumento de glucagon y disminución de insulina Por esto: aumento de todas las hormonas contraregulatorias: glucagon, cortisol, adrenalina, GH Scacchi, PNIE Favaloro 2007

STRESS Y METABOLISMO Se movilizan grasa y proteinas que dan formación hepática de glucosa por gluconeogénesis y glucogenólisis con aumento de glucemia Por falta de insulina disminuye la utilización periférica de glucosa y mayor disponibilidad de glucosa circulante con facilitación para su uso cerebral y cardíaco ( defensa) Scacchi, PNIE Favaloro 2007

STRESS y CV Aumento de gasto cardíaco Disminución de flujo sanguíneo renal, cutáneo, esplácnico Aumento flujo cardíaco, muscular y cerebral (y en algunas glándulas) Aumento tono simpatico y disminución de tono vagal Mayor predisposición a ATC Scacchi, PNIE Favaloro 2007

STRESS e HIPERTENSION Liberación NA central y adrenalina SR con vasoconstricción Adr da aumento de renina que da aumento de angiotensina II que da vasoconstricción arteriolas Aumento liberación de aldosterona que da aumento reabsorción Na y más H2O insterticial Aumento de volemia Complementado con acción de VP o ADH estimulada por acción angiotesina en cerebro (sed y secreción ADH) Scacchi, PNIE Favaloro 2007

Scacchi, PNIE Favaloro 2007

STRESS y S. GASTROINTESTINAL Por aumento cortisol y adrenalina Alteraciones de la motilidad Aumento de permeabilidad Disminución de barrera defensiva mucosa Scacchi, PNIE Favaloro 2007

HPS y STRESS BIOLOGIA MOLECULAR

stress-related functions house-keeping functions CELLULAR ROLES OF HSP70 aggregation prevention disaggregation refolding degradation stress-related functions de novo folding translocation assembly and disassembly regulation of activity regulated degradation house-keeping functions Hsp70 Cell stress and chaperones. Stress 07

HSP o PCT o HSP Las HSP aumentan en cualquier stress para un organismo Aumentan en cualquier condición que supera las fluctuaciones normales de las funciones del organismo (homeostasis), el nombre adecuado debería ser el de proteínas de respuesta al estrés. Sin embargo, en la literatura predomina la denominación de heat shock proteins o proteínas del choque térmico. Cell stress and chaperones. Stress 07

INTERACTIONS WITH SUBSTRATES MAJOR CHAPERONES INTERACTIONS WITH SUBSTRATES ?

DISSTRESS – DEPRESION FENOTIPO VULNERABLE Sistema CRH Neuropéptidos Lesión Primaria TRH / GH ? NA y 5HT Sistema Inmune DA ? ACh ? FACTORES HPS Lopez Mato, 02 AAP, 2002

Predisposición genética Eventos adversos tempranos Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CLHHPA Hiperactividad NA Disminución neurogénesis Aumento neurotoxicidad Vulnerabilidad al estrés ante eventos vitales Eventos Vitales o Traumas de Adultez Cambios Conductuales y Emocionales - Depresión Ansiedad Patología psicosomática Trastorno de personalidad Alteraciones Biológicas

ESTUDIOS DE PREDISPOSICION GENETICA Mutación de gen MAO-A en impulsivos violentos Brunner, 95 Alteraciones codificacón triptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT) en impulsivos suicidas o violentos Nielson, 98 Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98 Baja actividad COMT correlaciona con violencia Siever, 00

genes s/s SERT + genes val/val BDNF : Mayor vulnerabilidad APSA 2007 genes s/s SERT + genes val/val BDNF : Mayor vulnerabilidad genes L/L SERT + genes met/met BDNF : Mayor resiliencia ipbi, 2007

EPIGENESIS Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma mas ambioma Predisposición genética Eventos adversos tempranos EPIGENESIS Fenotipo vulnerable Vulnerabilidad al estrés ante eventos vitales con producción de patología Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma mas ambioma Lopez Mato, 02

PELIGRO MAS OPORTUNIDAD CRISIS PELIGRO MAS OPORTUNIDAD VULNERABILIDAD: responder a la crisis con distress RESILIENCIA: responder a la crisis saliendo fortalecido

RESILIENCIA Celular: FCN vs. TNF Tisular: GH, PRL, TRH vs. CRH Personal: adaptación, autonomía Social: apego, amparo, afrontamiento Lopez Mato,03 AAP 2004

REPETICION DE EPISODIOS ESTRES DEPRESION  Cortisol  Glutamato  5HT  NA trkB BDNF P NMDA Antidepresivos Litio Ca2+ GR ROS trkB BDNF P  Capacidad Energética Akt GSK-3 BAD ROS Ca2+ Bcl-x Ras GTP Raf Bcl-2 Citocromo C MEK CREB Bcl-2 Litio ERK Litio VPA FALLA DE LA SEÑAL NEUROPLASTICA RSK-2 FACTORES GENETICOS Y DE DESARROLLO REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS PROGRESION DE LAS ENFERMEDADES INSUFICIENCIA CEREBRO VASCULAR

RESILIENCIA PERSONAL SISTEMICA hiperactivación prefrontal efectiva modulación de la amígdala rápida recuperación y respuesta al stress cortisol basal bajo anticuerpos anti influenza elevados Lopez Mato, 2007

PILARES DE LA RESILIENCIA imagen personal de autoestima introspección independencia interrelación iniciativa imagen personal de autoestima ideales morales imaginación creativa ingenio humorístico Lopez Mato, 04 modificado de PPRGCBA

ALOSTASIS En nuestra necesidad de adaptación producimos un desgaste de nuestro sistema neuroendócrino que Mc Ewen llama carga alostática El precio que cada persona paga por adaptarse a las situaciones estresantes... Ese precio no es el mismo para todos

SISTEMAS ALOSTATICOS SISTEMAS HOMEOSTATICOS Mantenimiento de variables fisiológicas dentro de rangos estrechos SISTEMAS ALOSTATICOS (ADAPTATIVOS) Subtipos de sistemas homeostáticos que responden a situaciones de agresión (peligro, ruidos, tumulto, hambre, aislamiento, infecciones, temperaturas extremas) Dejan huella: carga alostática Lopez Mato, 2007

CUANTIFICACION DE CARGA ALOSTATICA Carga alostática proporcional a: Presión arterial sistólica Secreción nocturna de cortisol y aminas Relación diámetro cintura/cadera Hemoglobina glicosilada HDL/colesterol Carga alostática inversamente proporcional a: DHEA y melatonina sérica Ostera, Lopez Mato 2007

¿MOLECULAS TRANSNOSOLOGICAS? ¿ SE PUEDE PREVENIR LA VULNERABILIDAD AL STRESS ? ¿ SOLO SE PUEDE PREVENIR SUS CONSECUENCIAS ? ¿MOLECULAS TRANSNOSOLOGICAS?

INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL MUCHAS GRACIAS ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL