Basófilos como clave de la regulación de la inflamación alérgica e inmunidad Th2 De la Puente Gómez Ana Belén Escobar Morales Elva Marcela Oceguera Navarro Flavia Ochoa Araujo Dora Aline Villegas Camou Jorge Edgar

Introducción Flavia Oceguera

INTRODUCCION Basófilos inicialmente como expectadores Baja cantidad de células en comparación de mastocitos y eosinófilos Citocinas proalérgicas, IL-3, IL-4, IL-13 histamina, leucotrienos Experimentos in vivo: basófilos murinos como reguladores de la alergia in vivo + orquestación inmunidad Th2: producción alergenos

INTRODUCCIÓN Antes de los marcadores basófilo-eosinófilos 1% de leucocitos circulantes Alta afinidad a receptores IgE: histamina eicosanoides Antes de los marcadores basófilo-eosinófilos Presencia en órganos afectados no probada Punto crucial descubrimiento de la producción de citocinas pro inflamatorias por mastocitos Manejar desarrollo de respuesta cel. T Acción limitada en humanos para iL-4 BASÓFILOS rápidamente sintetizan iL-4: e iL-13 papel crucial en atopia

IL-1), IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 Basófilos Mastocitos IL-1), IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 Cantidad factor estimulador de colonias de macrófagos granulocitos, factor de necrosis tumoral α IL-3 IL-4 (+ que IL-5 ) Regulan C T y su adhesión a células endoteliales Soporte potencial para respuestas Th2 Habilidad mastocitos limitada en piel y pulmón para IL-4

Los basófilos son la principal fuente de IL4 e IL13 y son reclutados a los tejidos afectados por la inflamación alérgica Jorge Villegas

Basófilos y sus receptores Los basófilos expresan una gran variedad de receptores de quimiocinas Facilitan su emigración CCRI-3, CXCRI, CXCR3, y CXCR4 Basófilo Basófilo específico BB1 Anticuerpos 2D7 Enfermedades Alérgicas

Basófilos y sus receptores Resulta responsable del 72% de la proteína IL-4 en la mucosa bronquial Pro-alérgicas Aumento de adhesión celular (molécula-1 de expresión) Reclutamiento de Leucocitos en los tejidos afectados La IL-4 es vital para la diferenciación de Linf. CD4+ Th2 Células B, mayor síntesis de IgE IL-4 IL-13 Basófilo Producción temprana de IL-4 e IL-13 en sangre periférica Los basófilos son al fuente mas importante de IL-4 e IL-13 Gato, alérgeno Fel d1

Basófilos y sus receptores

Los basófilos regulan las reacciones de fase tardía y la inflamación alérgica Dora Ochoa

Los basófilos regulan las reacciones de fase tardía y la inflamación alérgica crónica Mastocitos Pueden producir facilmente citocinas producidas por Th2 Basófilos Papel principal en la inflamación alérgica Mastocitos, células T , células NK, no eran necesarios para la fase tardía en reacciones alergicas. No había inflamación crónica alérgica después del agotamiento previo de los basófilos circulantes

basófilos como moduladores potenciales de la síntesis local de IgE células B que residen en la mucosa bronquial de los pacientes asmáticos sufren cambio de clase a la síntesis de IgE IgE se producen de manera local propiciando la entrada de células inmunomoduladoras efectoras de la alergia, como los basófilos. Potencian la sintesis de IgE Síntesis de IgE se produce no sólo en los ganglios linfáticos También a nivel local dentro de los órganos afectados por la inflamación alérgica.

basófilos como moduladores potenciales de la síntesis local de IgE Basófilos tienen capacidad de producir los estímulos antes mencionados IN VITRO El cambio a clase E de las inmunoglobulinas es controlado por IL-3, IL-13 y la unión del ligando CD40 a las células B Il-3C CD40 Célula B Il-13

basófilos como moduladores potenciales de la síntesis local de IgE IN VITRO Mastocitos Sólo pueden estimular la síntesis de IgE por las células B en presencia IL-4 Basófilos IN VIVO No ha sido plenamente comprobado, el enlace entre los basófilos del tejido asociado y las células B sin duda representa un círculo vicioso convincente con un incremento de IgE y sensibilización de células efectoras en la fisiopatología de la enfermedad alérgica. Basófilos

Los basófilos controlan la inmunidad Th2? Belen De la Puente

Síntesis de IgE y regulan la inflamación crónica alérgica IL4Ralfa Stat6 células T CD4 IL4 exposición a los alérgenos Síntesis de IgE y regulan la inflamación crónica alérgica la inmunoterapia específica con los alérgenos reduce la reactividad basofilica y la inmunidad Th2.

factor de conducción Th2. inmunización con el alergeno de la proteasa, la papaína Activados por alérgenos proteasa por actividad innata y liberando Th2 citocinas que son esenciales en la iniciación de la diferenciación th2. linfopoietin estromal del timo IL4 El estroma del timo lymphopoietin anticuerpos neutralizante induce a disminuir la diferenciación de Th2 sin afectar la maduración de células dendríticas y la acumulación de basófilos dentro de los ganglios linfáticos factor de conducción Th2.

Activadores innatos de los basófilos Los basofilos producen IL4 y IL13 en individuos no sensibilizados por medio de diversos desencadenantes, entre los cuales causan la activación de FceRI que al unirse con IgE forman un no antígeno específico. En los que incluyen Antígenos parasitarios schistosoma mansoni, echinococcus multilocularis Antígenos Lectinas concanavalin A Super antígenos virales HIV activan los basófilos mediante la unión a antígenos no específicos anticuerpos IgE

Activadores innatos de los basofilos La liberación de citocinas basófilicas también es causada receptores tipo Toll receptores tipo inmunoglobulinas de leucocitos IL3 C5a/C3a factor de crecimiento nervioso Participa en modelos de alergia y el asma alérgica, donde se correlaciona con la severidad de la enfermedad y los niveles de IgE, dado a su función en la mejora de la síntesis de citocinas th2 de basófilos de síntesis de citocinas th2. (10 ng/mL) Liberación de IgE (1 ng/mL)

Basófilos como blancos para el tratamiento antialérgico Elva Escobar

Basófilos como blanco para el tratamiento antialérgico Glucocorticoides Metilxantinas Inhibidores de la calcineurina Cromoglicato Inflamación alérgica- inmunidad Th2 Blanco para el tx antialérgico

Basófilos como blanco para el tratamiento antialérgico Omalizumab Anticuerpo monoclonal anti-IgE Reduce la sensibilizacion de células efectoras y la expresión de FC€RI Hipersensibilidad Tipo I: Corresponde a las reacciones de hipersensibilidad inmediata que se producen dentro de los 15 minutos desde la interacción del Ag con la Ig E preformada en personas previamente sensibilizadas a ese antígeno. En primer lugar se produce la entrada del Ag por piel o mucosas del árbol respiratorio, o tracto gastrointestinal y son captados por las células presentadoras de Ag, que estimulan a los linfocitos Th2 a secretar un patrón de citoquinas que a la vez estimulan a linfocitos B- Ag específicos para producir Ig E específica; ésta se fija a receptores de mastocitos y basófilos. En esta primer etapa se produce la sensibilización al alérgeno; cuando se halla nuevamente expuesta al Ag se produce la unión del mismo a la Ig E específica fijada a la membrana de dichas células y conduce a la degranulación. Esto da lugar a la liberación de mediadores vasoactivos e inflamatorios (histaminas, factores quimiotácticos, leucotrienos, factor activador de plaquetas) que causan vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar, hipersecresión glandular, espasmo del músculo liso e infiltración tisular de eosinófilos y otras células inflamatorias, responsables de la sintomatología. IgE Disminuye la reactividad de los basófilos

Basófilos como blanco para el tratamiento antialérgico CD300a Señal activadora asociada a la activación de FC€RI Señales inhibidoras-desensibilización funcional CD200R Homóloga 2 dominios- inositol 5 fosfatasa (SHIP) src SyK Siglec-8 Los basófilos también son afectados directamente por los regímenes de desensibilización, que se atribuyen a la pérdida de la expresión de SyK, una señal estimuladora crucial asociada a la activación de FC€RI Pero su mecanismo de transducción de señales incluye, además, una serie de señales inhibidoras que pueden contribuir a su desensibilización funcional. enzima inhibidora que está involucrada en la señalización mediada por IgE, tanto en basófilos como en mastocitos TERAPIA ANTIALÉRGICA Enzima inhibidora involucrada en la señalización mediada por IgE FCγRIIb

conclusiones Papel importante en la inflamación crónica alérgica Inmunomodulador Contribuyen a la sintomatología alérgica e inmunidad Th2 Blanco terapéutico obvio

Bibliografía Bernhard F. Gibbs, Basophils as key regulators of allergic inflammation and Th2-type immunity,, WAO Journal, 2008

Gracias !