Inhibidores de Tirosin-kinasas en el Cáncer de Riñón: Sunitinib Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA) Servicio de Oncología Médica Emilio Esteban

Sunitinib Inhibidor multiselectivo de Receptores Tirosina kinasa Familia erbB IR split FGFR VEGFR eph Trk Tie c-Met RET RTK Class I II III IV V VI VII IX X XII Clase I II III IV V VI X XII Kinase EGFR IGF1R PDGFRb c-Kit FLT-3 FGFR1 VEGFR1/2/3 Tie-2 c-Met RET Enzyme >10,000 2,400 8 4 NA 830 2/9/17 5,520 5,310 83 Cell (nM) 8,900 3,500 10 2 10 880 2-10 NA 11,700 50

Sunitinib en segunda Línea Estudios Fase II Dos estudios Fase II independientes : Inicial (n=63) Confirmatorio (n=106) SUTENT® Esquema 4 semanas de tratamiento seguido de 2 semanas de descanso (4/2) Patients with advanced disease and failure of prior cytokine therapy Continue SUTENT® treatment unless progression or intolerability 50 mg/día* Pooled analysis of evaluable patients from both studies (n=168)** Y que su experiencia clínica empemos a conocerla a traves de dos estudios fase II en pacientes con carcinoma de riñón previamente tratados con citokinas en los que se utilízó un esquema y unas dosis de *Dose reduction permitted (to 37.5 mg/day and then to 25 mg/day) **One patient was omitted from the analysis in the confirmatory study due to a change in diagnosis Motzer R et al. J Clin Oncol. 2006;24:16-24; Motzer R et al. JAMA. 2006;295:2516-2524.

Pool Estudios Fase II Sunitinib en 2ª Línea tras Citokinas SLP: 8 meses SG: 19 meses 44% RG Los resultados publicados con una suma de los dos estudios confirmarón 44% de respuestas objetivas y unas medianas de supervivlncia libre de enfermedad de 8 y 19 meses algo impensable en esos momentos para pacientes con esta patología JAMA. 2006;295:2516-2524.

Sunitinib contra Interferón-alfa (IFN-) como Tratamiento de Primera línea del Carcinoma Celular Renal Metastásico N=750 Criterios de Elegibilidad Histología de cc Sin tx sistémico previo ECOG PS 0 o 1 Enfermedad medible A L E T O R I Z C Ó N Sunitinib 50 mg PO QD Esquema 4/2 (n=375) IFN- 9 MU SQ TIW Esos resultados dieron base al desarrollo posterior de un estudio comparativo con el tratamiento considerado como estándar en estos momentos con alfa interferon en primera línea de tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales en enfermedad avanzada Objetivo Primario: Supervivencia Libre de Progresión Objetivo secundario: Supervivencia global, Calidad de vida Motzer RJ et al. NEJM 2007;356:115-124.

Objetivos del estudio Objetivo Primario Objetivos Secundarios Supervivencia Global 85% power to detect a 35.7% improvement 390 events required for the final analysis Response rate, Safety, Patient-reported outcomes QoL Supervivencia Libre de Progresión 90% power to detect a 35% improvement Primary endpoint (EP) met at the pre-planned Interim Analysis 2 Accrual: Aug 2004 to Oct 2005 Nov 2005: Data cut-off for Interim Analysis 2 1° EP of PFS met 2° EP of OS analysis performed  medians not reached Feb 2006: Protocol amended to allow IFN-  pts to crossover to sunitinib upon documented disease progression Final survival analysis: 390 events required for a 2-sided, unstratified log-rank test with 85% power and significance level of 0.05 Pre-specified survival analysis performed using unstratified / stratified log-rank and Wilcoxon tests, and the Cox model Stratified analyses based on three pre- specified stratification factors: ECOG PS, LDH, nephrectomy Log-rank test*: more suitable test when the ratio of death rates between two treatment groups is constant over time Wilcoxon test*: more appropriate test when the ratio of death rates between two treatment groups is not constant over time in situations where survival data may be confounded by crossover or post-study treatment

Características de los Pacientes Sunitinib (n=375) IFN- (n=375) Edad mediana, años (rango) 62 (27-87) 59 (34-85) ECOG PS 0/1 (%) 62/38 61/39 Nefrectomía previa (%) 90 89 Sitios de participación de la enfermedad (%) Pulmón Hígado Hueso 78 26 30 79 24 30 Número de sitios metastásicos (%) 1 ≥2 19 81 24 76 Factores de riesgo de MSKCC* (%) 0 (favorable) 1-2 (intermedio) 3 (pobre) 37 56 7 34 59 7 Las carateristicas de los pacientes no estaban seleccionadas incluyendo pacientes que no tenían nefrectomía la mayoría tenía más de una localización metastática, un tercio metástasis en hígado y hasta un 7 porciento podía ser considerado de mal pronóstico

Supervivencia Libre Progresión 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Time (Months) 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Progression Free Survival Probability Sunitinib Mediana: 11 meses (95% CI: 10–12) IFN- Mediana: 5,1 meses (95% CI: 4–6) Hazard Ratio = 0.415 (95% CI: 0.320–0.539) P <0.000001 En este nuevo análisis lo que se observó es que se mantenían las ventajas vistas en la mediana de supervivencia libre de progresión 11 vs 5 meses así como el porcentaje de respuestas objetivas como lo visto en el primer análisis 39 vs 8 tanto en la valoración independiente como la del propio investigador No. at Risk Sunitinib: 235 90 32 2 No. at Risk IFN-: 152 42 18 0

Supervivencia Global Final 1.0 Sunitinib (n=375) Mediana: 26.4 meses 0.9 (95% CI: 23.0 - 32.9) IFN- a (n=375) 0.8 Mediana: 21.8 meses (95% CI: 17.9 - 26.9) 0.7 0.6 Probabilidad de Supervivencia Global 0.5 0.4 0.3 Y en un análisis final de uno de sus objetivo scundarios como fue la supervivencia global ya con 390 eventos registrados se pudo confirmar la ventaja del suntinib sobre el interferon 0.2 Proporción de Riesgo = 0.821 Muerte Total Sunitinib 190 IFN-a 200 Muerte Total Sunitinib 190 IFN-a 200 (95% CI: 0.673 - 1.001) 0.1 p =0.051 (Rango logarítmico) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Tiempo (meses) nMuerte/nRiesgo Sunit 375 44 / 326 38 / 283 48 / 229 42 / 180 14 / 61 4 / 2 nMuerte/nRiesgo IFN- a 375 61 / 295 46 / 242 52 / 187 25 / 149 15 / 53 1 / 1

Overall Survival: Crossover patients censored (n=25) En el caso de que se censuren en esta curva a los 25 pacientes en el brazo control que se cruzaron para recibir sunitinib se ve como se confirma ya de forma significativa esta diferencia Dándole aún más vueltas al estudio o aplicaciones estadísticas, si en vez de aplicar el log-rank text aplicamos el wilcoxon más apropiado para una distribución no homogénea de casos censurados en la curva se ve como una vez más la diferencia es significativa del mismo modo que si analizamos la curva estratificando por variables pronosticas pre-estratificadas

SG en pacientes que no recibieron ningún tratamiento de post-estudio 1.0 Sunitinib (n=193) Mediana 28.1 meses * 0.9 (95% CI: 19.5 - NA) IFN- a (n=162) 0.8 Mediana 14.1 meses (95% CI: 9.7 - 21.1) 0.7 0.6 Probabilidad de Supervivencia Global 0.5 0.4 O incluso cuando se hace una maniobra estadística retirando de la curva a los pacientes que no recibieron ningún tratamiento en segunda línea observando como el interferon ofrece una mediana similar a la descrita en un metaanálisis pre ere de ITK 0.3 0.2 Proporción de Riesgo = 0.647 (95% CI: 0.483 - 0.870) 0.1 p =0.0033 (Rango logarítmico) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Tiempo (meses) *Incluye a 20 pacientes que cambiaron a sunitinib en el estudio

Respuestas objetivas por RECIST Respuesta (RECIST) Criterio del Investigador Revisión Central Independiente Sunitinib (n=374) IFN-a (n=373) Sunitinib (n=365) (n=346) Nº de Pacientes (%) Respuestas Objetivas* 174 (46) 45 (12) 142 (39) 29 (8) Respuestas completas 5 (1) 4 (1) Respuestas Parciales 169 (45) 41 (11) Estabilizaciones 152 (41) 205 (55) 146 (40) 165 (48) PR o no evaluables 48 (13) 123 (33) 77 (21) 152 (44) Otros objetivos secundarios como la respuestas objetevias jugaron a favor del sunitinib que cuatriplica los resultados conseguidos con el interferon *Sunitinib vs IFN-: P<0.000001

Toxicidad Analítica Sunitinib (%) IFN- (%) Evento All grade Grade 3/4 Neutropenia 72 11/1* 46 7 Anemia 71 3/<1 64 4/<1 Thrombocytopenia 65 8* 21 Lymphopenia 59 12 63 22* Hypophosphatemia 36 32 6 Hyperamylasemia 31 4/1* 28 2/<1 Hablando del perfil de toxicidad en terminos glob3-4 ales no hubo grandes diferencias entre los dos grupos de tratamiento pero sí que destacaron algunas toxicidades grado 3-4 relacionadas con el sunitinib casi siempre por debajo del 10% como la neutropenia, plaquetopenia, hiperamilasemia * P <0.05

Toxicidad Evento Sunitinib (%) IFN- (%) All grade Grade 3/4 Fatigue 51 7 11/<1* Diarrhea 53 5* 13 Nausea 44 3 33 1 Stomatitis 25 2 <1 Hypertension 24 8* Hand-foot syndrome 20 Ejection fraction decline 10 Pyrexia 34 Chills 6 29 Myalgia 5 16 Flu-like symptoms 8 Así como la hipertensión arterial, diarrea y sindrome palmo plantar * P <0.05

Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G): Puntuación total Sin embargo esta toxicidad no impide que los pacientes tratados con sunitinib hayan alcanzado una ventaja en la medición de su calidad de vida en este caso en retrasando su deterioro con respecto a los que fueron tratados con interferon 1º. Efecto Global del tratamiento a favor de Sunitinib 2º. FACT-G basal es un factor pronóstico de mejor SLP

Avances en Supervivencia Libre de Progresión en CCR Mediana (meses) BSC Kane 2006 INF-α alone Multiple studies INF-α+ IL-2+5-FU Gore ASCO 2008 Temsirolimus Torisel PI 2004-2008 Sorafenib Nexavar PI Bevacizumab + INF-α En esta diapositiva de resumen podemos observar como incorporación de agentes biológicos especificos en el tratamiento del carcinoma de celulas renales han ido consiguiendo mejorar las medianas no solo de supervivencia libre de progresión hasta alcanzar los 11 meses Anyway, taking into account all that information based on randomized studies it is clear that the incorporation of targeted therapy in the treatment of patients with renal cell carcinoma has improved both, progression-free survival CALGB 90206 Bevacizumab + INF-α Escudier ASCO 2008 Sunitinib Figlin ASCO 2008 Time (months) Time (Months) PFS = progression-free survival Kane RC et al. Clin Cancer Res 2006;12:7271–7278; Gore ME et al. ASCO 2008. Abstract 5039; Hudes G et al. N Engl J Med 2007;356:2271–2281; Escudier BJ et al. N Engl J Med 2007;356:125–134; Frampton JE et al. BioDrugs 2008;22:113–120; Figlin RA et al. ASCO 2008. Abstract 5024; Escudier BJ. ASCO 2008. Abstract 5025. 16

Avances en Supervivencia Global CCR avanzado Mediana (meses) BSC Kane 2006 IFN Temsirolimus Torisel Placebo TARGETs Nexavar 2004-2009 Gore ASCO 2008 INF-α+ IL-2+5-FU IFN Sino tambien la supervivencia global situada en el momento actual en 26 meses en una población seleccionada en ensayo clínico comparativo And overall survival with respect to the best supportive care and cytokines, and especially if we observe the results achieved with the incorporation of sunitinib as you can see in these slides IFN Avastin+IFNα 18-23 Bevacizumab + IFN IFN Sunitinib 26 Figlin ASCO 2008 Time (months) 1Kane RC et al. Clin Cancer Res 2006;12:7271–7278; 2Hudes G et al. N Engl J Med 2007;356:2271–2281; 3Escudier BJ et al. N Engl J Med 2007;356:125–134; 4Gore ME et al. ASCO 2008. Abstract 5039; 5Escudier BJ. ASCO 2008. Abstract 5025; 6Escudier BJ et al. Lancet 2007;370:2103; 7Figlin RA et al. ASCO 2008. Abstract 5024. 17

SUNITINIB 1ª línea de CCR avanzado: USO EXPANDIDO 4.564 pacientes con Cáncer Renal avanzado se reclutaron entre Junio 2005 a Diciembre 2007 52 países Criterios de Inclusión: >18ª, confirmación histológica de RCC y no disponibilidad del fármaco Objetivo Principal: Asegurar el acceso a sunitinib de aquellos pacientes donde no se contaba con la aprobación de las agencias reguladoras Pacientes del “mundo real”: Metástasis cerebrales, PS>2, Ancianos e histologías distintas a células claras La experiencia del sunitinib ya en una población no seleccionada en donde se incluye pacientes de cualquier edad, estado general e incluso con afectación de sistema nervioso central viene dado con los resultados de un ensayo con uso expandido realiazado en más de 4 mil personas en todo el mundo y en la que participaron algunos de los aquí presentes Gore M, et al. Lancet in press

SUNITINIB 1ª línea de CCR avanzado: USO EXPANDIDO All patients Patient subgroups Brain metastases ECOG PS ≥2 Non-clear cell histology Age ≥65 years No. of evaluable patients 4,349 320 582* 588 1,414 Months (95% CI) Median progression-free survival 10.9 (10.3–11.2) 5.6 (5.2–6.1) 5.1 (4.2–5.5) 7.8 (6.3–8.3) 11.3 (10.7–12.3) Median overall survival 18.4 (17.4–19.2) 9.2 (7.8–10.9) 6.7 (6.0–7.9) 13.4 (10.7–14.9) 18.2 (16.6–19.8) En este trabajo próximo a ser publicado se vuelve a confirmar la mediana de supervivencia libre de progresión de 11 casi 11 meses y una mediana de supervivencia global de 18 meses teniendo en cuenta un grupo ya importante de la población tratada podía considerarse de mal pronóstico Gore M, et al. Lancet in press

Progression-free survival probability Time (months) SUNITINIB 1ª línea de CCR avanzado: USO EXPANDIDO 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Favourable 744 pts Intermediate 889 pts Poor 249 pts Median = 13.5 months* (95% CI: 11.8–15.0) Progression-free survival probability Median = 8.4 months* (95% CI: 8.1–9.7) Concretamente y En esta población se ve como la mediana de supervivencia libre de progresión se sitúa en casi 5 meses muy competitivo con respecto a lo que sabemos que da el temsirolimus en este grupo Median = 4.8 months* (95% CI: 3.9–5.6) 0 3 6 9 12 15 18 21 Time (months) Gore M, et al. Lancet in press

SUNITINIB 1ª línea de CCR avanzado: USO EXPANDIDO Preferred term, % Grade 1-2 Grade 3-4 Diarrhea 27.8 3.2 Nausea 23.8 1.6 Fatigue 20.3 5.8 Mucosal inflammation 18.3 1.8 Dysgeusia 17.0 0.6 Stomatitis 1.7 Vomiting 16.3 Anorexia 15.5 Hand–foot syndrome 11.1 4.0 Dyspepsia 10.8 0.2 Asthenia 10.3 4.2 Hypertension 10.2 3.7 Rash 9.7 0.4 Constipation 9.2 Epistaxis 9.0 Headache 7.7 Hypothyroidism 2.0 Cardiac failure 0.0 0.1 Cardiac failure congestive En cuanto a la toxicidad registrada se ha podidio observar como siguen siendo las mismas a las registradas en los estudios comparativos nunca por encima del 5% en grado 3-4 y relacionadas con la fatiga, diarrea, sindrome palmoplantar e hipertensión arterial Toxicidad cardiaca un 10% en total grado 3-4 un 2%, hasta el 85% tienen hipotiroidismo e incluso sintomático Gore M, et al. Lancet in press

SUNITINIB 1ª línea de CCR avanzado: USO EXPANDIDO Esta toxicidad por otra parte no parede ser muy distinta o estar aumentada en grupos de pacientes con mayor edad, peor estado general u otras histologías como podemos ver en estas diapositivas Gore M, et al. Lancet in press

SUNITINIB 1ª línea de CCR avanzado: USO EXPANDIDO Gore M, et al. Lancet in press

Agente Tratamiento previo Nº Pts Pronostico Buen/Inter (%) RO/EE (%) SLP (meses) Everolimus SU/SO/BEV 272 29/56 1/63 4 SU (Rini) 1 BEV 32 - 6/81 SO (Knox)2 197 3/78 SO (Shepard)3 SU 18 24 28/28 25/58 0/33 0/41 2,9 3,8 SO (Sablin)4 SO 68 22 43/35 41/45 15/51 9/55 6,2 4,2 SO (Dham)5 23 14 35/52 50/43 17/49 7/50 8 2 SU (Eichelberg)6 30 26/23 10 Algo más que añadir con el sunitinib con otras experiencias en otros escenarios como por ejemplo su eficacia en segunda línea tras el uso de otros inhibiores tirosin kinasa antivegf No obstante, en otros estudio no comparativos se ve que tanto sorafenib como sunitinib en una población similar parecen demostrar actividad en pacientes previamente tratados con ITK bien con bevacizumab o sorafenib o sunitinib con parámetros de respuesta similares a los vistos con everolimus e incluso posiblemente superiores en los datos que ofrece el sunitinib tras fallo a sorafenib y bevacizumab SU: sunitinib; SO:sorafenib; BEV: bevacizumab; Pts: Pacientes; RO: respuestas objetivas EE: enfermedad estable; SLP: supervivencia libre progresión 1-ASCO 2006, (4522);2- ASCO 2007 (5096); 3- ASCO 2008 (5123); 4- ASCO 2007 (5038); 5- ASCO 2007 (5106); 6- E Ass Urol 2008, in press

Clinical Guidelines: European Association of Urology 25

Treatment of mRCC: NCCN Guidelines 1 Setting Category 1 Evidence2 Category 2 Evidence3 First-line therapy First-line treatment of patients with relapsed or medically unresectable Stage IV renal cancer Sunitinib Clear cell histology Sunitinib 2A (non-clear cell histology) Temsirolimus 2A Bevacizumab + IFN 2A Sorafenib 2A (selected patients) Poor prognosis patients only Temsirolimus (clear and non-clear cell histology) Second-line therapy Prior cytokine Sorafenib Sunitinib All 2B IFN, High Dose IL-2, Low Dose IL-2 +/- IFN, Bevacizumab Prior VEGFR inhibitor Sunitinib 2A, Sorafenib 2A, All 2B IFN, High Dose IL-2, Low Dose IL-2 +/- IFN, Bevacizumab The national comprehensive cancer network gives-us the same recommendation with category one evidence, specifying that this category is only for clear cell histology with respect to sunitinib in the first line of treatment ,but also in second line after prior cytokines therapy at the same category as sorafenib 1Kidney Cancer, NCCN 2007 Clinical Practice Guidelines in Oncology; 2Unform NCCN consensus, based on high-level evidence, that the recommendation is appropriate; 32A Uniform NCCN consensus, based on lower level evidence including clinical experience, that the recommendation is appropriate 2B Non-uniform NCCN consensus (but no major disagreement), based on lower lever evidence including clinical experience, that the recommendation is appropriate 26

Metastatic Renal Cell Carcinoma Treatment: EORTC guidelines Metastatic RCC responds, albeit at a low rate, to cytokines. For those with intermediate or poor-risk disease, cytokines confer no benefit. On the evidence phase III trials availables: Sunitinib should be first line therapy in patients with good or intermediate risk metastatic disease. An alternative would be Bevacizumab plus IFN-alpha. In patients ineligible for sunitinib, Sorafenib is an option. In patients with poor prognosis (as defined in the pivotal trial), Temsirolimus is recommended. In this group, Sunitinib could be an alternative. For a small number of first line patients with good PS, high dose IL-2 may be recommended. The role of targeted agents in the treatment of patients with RCC of non-clear cell histologies remains to be established. Nephrectomy is an important component of the multimodality treatment of mRCC. However, it is not yet known whether this benefit is also seen in patients treated with targeted agents The third guidelines have been given by the EORTC, adding the recommendation of sunitinib as an alternative to temsirolimus in patients with poor prognosis. On the other hand, these European guidelines offer bevacizumab plus interferon and sorafenib as an alternative to sunitinib in patients with good or intermediate prognosis 27 27

Algoritmo de tratamiento en pacientes con CCR avanzado Setting Phase III Phase II or Sub-analysis First-line therapy Good or intermediate risk* Sunitinib HD IL-2 Bevacizumab + IFN- Sorafenib Poor risk* Temsirolimus Second-line therapy Prior cytokine Prior VEGFR inhibitor Everolimus Sunitinib or sorafenib Prior mTOR inhibitor No data available En resumen y como conclusión podemos decir que Sunitinib puede ser considerado como un tratamiento de elección en primera línea para pacientes con carcinoma de riñón de riesgo bueno e intermedio pero además por datos adicionales de estudios con uso expandio, fase II o sub-análisis de estudios retrospectivos puede considerarse también una alternativa en pacientes de mal pronóstico o incluso en segunda línea de tratamiento tras fallo a citokinas o incluso otros inhbidores tirosin kinasa con carcinoma is the new reference standard for the first-line treatment of mRCC Mechanism-directed RCC therapy based on tumor- specific molecular features is validated Sunitinib is a new treatment option providing hope for patients with mRCC *MSKCC risk status. 29

Muchas gracias

Características de los Pacientes Estudio BEVA+IFN (Avoren) (CALGB) TENSIRO Sorafenib (TARGET) (Escudier) Sunitinib (Motzer) Tipo Fase III Fase II Línea de TTo 1ª 2ª Células claras/no claras 100% 79/21% Nefrectomía 85% 66% 94% 95% 90% PS 0-1 93% 98% 20% Riesgo Bueno 29% 26% 52% 59% 37% Intermedio 56% 64% 30% 48% 40% Malo 8% 10% 70% 1% 7%

Valoración Global Primera Línea Tratamiento dirigido en Carcinoma de Riñón Estudio n RG (%) vs IFN-α SLP (meses) Sunitinib1 750 39 vs 8 10.8 vs 4.1 P<0.000001 Bev + IFN-α2 649 31 vs 13 10.2 vs 5.4 p<0.0001 Bev + IFN-α3 732 25.5 vs 13.1 8.5 vs 5.2 P<0.0001 Sorafenib4 189 5 vs 8 5.7 vs 5.6 P=0.504 RG: Respuestas Globales SLP: Supervivencia Libre de progresión 1 Motzer RJ, et al. ASCO 2007 2 Escudier B, et al. ASCO 2007 3 Rini B, et al. ASCO GU 2008 4 Sczylik C, et al. ASCO 2007

Grupo Pronostico Favorable Estudio n SLP (meses) vs IFN-α Sunitinib1 262 14.9 vs 8.4 Bev + IFN-α2 182 12.9 vs 7.6 Bev + IFN-α3 190 11.1 vs 5.7 1 Motzer RJ, et al. ASCO 2007 2 Escudier B, et al. ASCO 2007 3 Rini B, et al. ASCO GU 2008

Grupo Pronostico Intermedio Estudio n SLP (meses) vs IFN-α Sunitinib1 420 10.6 vs 3.8 Bev + IFN-α2 363 10.2 vs 4.5 Bev + IFN-α3 468 8.4 vs 5.3 Temsirolimus4 115 3.8 vs 3.6 1 Motzer RJ, et al. ASCO 2007 2 Escudier B, et al. ASCO 2007 3 Rini BI, et al. ASCO GU 2008 4 Dutcher J, et al. ASCO 2007

Grupo Pronostico Malo Estudio n SG (meses) vs IFN-α SLP (meses) Temsirolimus1 *Modified MSKCC 626 10.9 vs 7.3 P=0.0069 3.7 vs 1.9 Sunitinib2 48 NA 3.7 vs 1.2 Bev + IFN-α3 55 2.2 vs 2.1 Bev + IFN-α4 75 3.3 vs 2.6 SG: Supervivencia Global SLP: Supervivencia Libre de progresión 1 Hudes GR, et al. ASCO 2006 2 Motzer RJ, et al. ASCO 2007 3 Escudier B, et al. ASCO 2007 4 Rini BI, et al. ASCO GU 2008

Resultados en segunda Línea Estudio n RG (%) SLP/ TaP (meses) Sorafenib (vs placebo)1 903 10 vs 2 6 vs 3 p<0.01 Sunitinib2 105 44 8.3 Sunitinib3 63 40 8.7 RG: Respuestas Globales SLP/TaP: Supervivencia libre de progresión/Tiempo a la progresión 1 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125-134 2 Motzer RJ, et al. JAMA 2006 ;295(21):2516-24 3 Motzer RJ, et al. JCO 2006; 24:16-24

Efectos Adversos [Grado 3/4; (%)] Treatment setting First-line First-line* Second-line Adverse event Sunitinib1 Bevacizumab + IFN-α2 Temsirolimus3 Everolimus Sorafenib4 Anorexia - 3 <1 Asthenia/Fatigue 4/7 10/12 11 -/5 Diarrhoea 5 2 1 Dyspnoea 9 4 Rash Pie-Mano syndrome 6 Hyperglycaemia Hypertension 8 10 Anaemia 20 Neutropenia 12 Thrombocytopenia Leucopenia Hipotiroidismo Cardiotoxicidad Retirada de tratamiento 28 7

Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib (ARCCS) Acceso expandido (USA) Eligibility Advanced, unresectable recurrent or metastatic RCC ≥15 years old Ineligible for any other active sorafenib protocol Measurable disease by RECIST Any prior systemic therapy Adequate performance status (ECOG PS 0−2 Metastatic brain disease allowed Renal impairment not requiring dialysis allowed Objectives Make sorafenib widely available in a treatment protocol Analyse patient groups by prior and no prior therapy Collect safety and limited efficacy data Endpoints Response rate Time to progression PFS OS Safety Sorafenib 400 mg b.i.d. Enrolment in USA stopped after FDA approval of sorafenib Dec 20, 2005 Extension protocol used for an additional 6 months in first-line patients Knox JJ, et al. ASCO 2007

ARCCS USA – Respuestas Objetivas Knox JJ, et al. ASCO 2007; Ryan CW, et al. ASCO 2007

ARCCS USA – Supervivencia Libre de progresión (Extension Protocol) SLP: 8,5 meses 95% CI: (32.7–42.0) with 63.8% censoring 1.00 0.75 0.50 0.25 Probability of patients progression-free Patients in the extension protocol con histología no células claras had median PFS of 34.5 weeks (65.2% censoredPatients in the extension protocol had median PFS of 34.5 weeks (65.2% censored Pacientes con enfermedad en SNC mediana de PFS 7,4 meses 0 10 20 30 40 50 Weeks Knox JJ, et al. ASCO 2007; Ryan CW, et al. ASCO 2007

Acceso Expandido de Sorafenib Mediana de supervivencia en mayores de 65 años 11 meses, en menores a 65 años 12 meses Bukowsky. ASCO 2008

Historia del Carcinoma de Riñón mOS = 7m N = 86 pts Dekernion. Journal Urol 1977 42

Historia del Interferón mOS: 13m N = 463 pts Motzer. J Clin Oncol 2001 43

Modelos Pronósticos Grupo Riesgo % Sup. med. (95%CI) 1 año SG 3 año SG Favorable (0 factores) 25 20 m (17-28) 71 31 Intermedio (1 a 2) 53 10 m (9-11) 42 7 Malo (> de 2) 22 4 m (3-5) 12 44

EL EJEMPLO DEL CÁNCER RENAL Gen VON HIPPEL LINDAU Etiopatogenia del cáncer renal: Importancia de la angiogénesis Cohen HT and McGovern FJ. N Eng J Med. 2005;353:2477-2490 45

Sunitinib (Sutent®) 46

SUNITINIB 1ª línea de CCR avanzado: USO EXPANDIDO Gore M, et al. Lancet in press

BENEFICIO POR SUBGRUPOS EN TÉRMINOS DE SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN Motzer et al. NEJM 2007

Mejor supervivencia libre de progresión y Global cuanta más intensidad de dosis con Sunitinib Houk BE et al. Presentation at ASCO annual meeting, Chicago 2007:5027. *Yang JC et al. N Engl J Med. 2003;349:427.

Tratamientos de Post-estudio Sunitinib, n (%) (n=323) IFN-, n (%) (n=359) Cualquier tratamiento de postestudio 182 (56) 213 (59) Sunitinib 36 (11) 117 (33) Otros Inhibidores VEGF 106 (33) 115 (32) Citoquinas 63 (20) 47 (13) Inhibidores de mTOR 28 (9) 16 (4) Quimioterapia 21 (6) 20 (6) *P<0.0001

Overall Survival Analyses Pre-specified Analyses Exploratory Analyses Unstratified Stratified Crossover pts censored Median OS (mos) 26.4 vs. 21.8 26.4 vs. 20.0 HR (95% CI) 0.821 (0.673, 1.001) 0.818 (0.669, 0.999) 0.808 (0.661, 0.987) P-value (Log-rank) 0.0510 0.0491 0.0362 P-value (Wilcoxon) 0.0128 0.0132 0.0081 Dándole aún más vueltas al estudio o aplicaciones estadísticas, si en vez de aplicar el log-rank text aplicamos el wilcoxon más apropiado para una distirución no homogénea de casos censurados en la curva se ve como una vez más la diferencia es significativa del mismo modo que si analizamos la curva estratificando por variables pronosticas pre-estratificadas *Stratification factors: ECOG PS, LDH, and nephrectomy

OS by MSKCC Risk Status* Favorable risk group: Median OS was not reached with either treatment Intermediate risk group: Sunitinib (56%): 20.7 months (95% CI: 18.2–25.6) vs. IFN-a (57%): 15.4 months (95% CI: 13.6–18.2) (HR = 0.787; 95% CI: 0.617–1.004) Poor risk group: Sunitinib (6%): 5.3 months (95% CI: 4.2–10.0) vs. IFN-a (7%): 4.0 months (95% CI: 2.7–7.2) (HR = 0.660; 95% CI: 0.360–1.207) *Baseline MSKCC data were missing for 17 patients in the IFN-a group. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2002;20:289–296.

IFN-a Median: 5.1 months (95% CI:3.9–5.6) 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Sunitinib Median: 11.0 months (95% CI:10.7–13.4) IFN-a Median: 5.1 months (95% CI:3.9–5.6) PFS probability Hazard Ratio=0.538 95% CI (0.439, 0.658) p<0.000001 5 10 15 20 25 30 No. at Risk Sunitinib: 375 240 156 54 10 1 IFN-α: 375 124 46 15 4 0 Time (Months) Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115–124. 53