HORMONAS PLACENTARIAS Dra Judith Jiménez Torrealba Febrero 2010

Algunas generalidades La producción de esteroides y hormonas proteínicas por parte del trofoblasto es superior en cantidad y variedad a la de cualquier otro tejido endocrinológico. La placenta humana también sintetiza una importante cantidad de proteínas y péptidos: hPL→ Lactógeno Placentario hCG → Gonadotropina Corionica Humana ACTH→ Adrenocorticotropina hGH-V→ Variante hormonal de Hormona de Crecimiento PTH-rP → proteina relacionada a hormona paratiroidea

Algunas generalidades Otras: Calcitonina Relaxina Inhibinas Activinas Péptido natrurético auricular Hormonas liberadoras e inhibidoras similares a factores hipotalámicos: TRH → Hormona liberadora de Tirotropina GnRH→ Hormona liberadora de Gonadotropina CRH→ Hormona liberadora de de Corticotropina Somatostatina GHRH→ Hormona Liberadora de Hormona de Crecimiento

Producción Esteroides * No embarazo Embarazo 17β-estradiol .1-.6 15 - 20 Estriol .02- .1 50 – 150 Progesterona .1 - 40 250 – 600 Aldosterona .05 - .1 .250 - .600 Deoxicortiscos- .05 - .5 1 – 12 terona Cortisol 10- 30 10 – 20 *mg/ 24 hr

Producción de Esteroides Los estrógenos y la progesterona son producidos por la placenta. Aldosterona es producida por la suprarrenal materna en respuesta al estímulo de angiotensina II. Deoxicorticosterona es producida en tejidos extraglandulares por medio de la 21- hidroxilación de la progesterona plasmática. La producción de cortisol no aumenta, los niveles en sangre están elevados por disminución en el aclaramiento.

GONADOTROPINA CORIÓNICA HUMANA (hCG) Hormona del embarazo. Glicoproteína con actividad biológica similar a la de LH. Producida casi de manera exclusiva por la placenta pero es también sintetizada por en el riñón fetal. Algunos tumores malignos la producen: neoplasias trofoblásticas.

Características Químicas - hCG Glicoproteína, peso molecular 36,000 a 40,000 daltones. Tiene el mayor contenido de carbohidratos de todas las hormonas. Los carbohidratos, en especial el ácido siálico, la protege del catabolismo. Vida media de 36 horas. Dos subunidades, α (92 aminoácidos) y β (145 aminoácidos) Se mantienen unidos por medio de fuerzas electrostáticas e hidrofóbicas. La secuencia de la subunidad α es similar para LH, FSH y TSH. La subunidad β tiene secuencia diferente en cada hormona. Esta le confiere las características a cada hormona.

hCG Biosíntesis La síntesis de las subunidades es regulada de manera autónoma. Un gen ubicado en el cromosoma 6 codifica la síntesis de la subunidad α. Hay siete genes diferentes en el cromosoma 19 que codifican a la subunidad β. Es secretada al torrente sanguíneo por exocitosis.

hCG Origen Celular. El origen varía de acuerdo con la edad gestacional. Antes de las 5 semanas se encuentra en el cito y sincitiotrofoblasto. Después de las 8 semanas, en su pico de producción , es secretada por el sincitiotrofoblasto. Sus niveles mas altos se detectan en el primer trimestre.

hCG Formas moleculares en sangre y orina Existen múltiples formas de hCG en el plasma y orina maternas. Subunidades β. Detectable a los 7-9 días del pico de LH que precede a la ovulación. Entra al torrente circulatorio de la madre en el momento de la implantación del blastocisto. La cantidad se duplica cada 48 horas, niveles máximos 8 -10 semanas de embarazo.

hCG Los niveles máximos alcanzan las 100,000 mIU/mL entre los 60 a 80 días de la última regla. Después de las 10 a 12 semanas los niveles empiezan a descender. Alcanzan su nadir a las 20 semanas. Los niveles plasmáticos permanecen bajos el resto del embarazo.

hCG Niveles elevados: *** Embarazo múltiple. *** Aloinmunización. *** Enfermedad trofoblástica. *** Trisomía 21. La razón de esta elevación anormal no es clara. Se cree que las placentas en estos embarazos es inmadura.

hCG Niveles bajos: *** Embarazo ectópico. *** Aborto.

hCG Funciones biológicas Rescate y mantenimiento del cuerpo lúteo. Estimula la secreción de testosterona testicular, promueve la diferenciación sexual masculina. Estimula la replicación de las células de Leydig y la producción de testosterona. Estimula la función tiroidea. Ciertas formas de hCG se unen a receptores de TSH. Producción de relaxina por parte del cuerpo lúteo. Dilatación vascular uterina y relajación de la musculatura uterina.

LACTÓGENO PLACENTARIO La actividad similar a prolactina fue descrita por Ehrhardt en 1936. Por su actividad somatotrópica y tipo hormona de crecimiento fue conocida como somatomamotropina coriónica humana. Se concentra en el sincitiotrofoblasto.

LACTÓGENO PLACENTARIO Cadena única polipéptidica no glicosilada. Contiene una secuencia de 26 aminoácidos. Su estructura es similar a la de prolactina. 5 genes localizados en el cromosoma17. La tasa de producción de hLP cerca del término es de 1 gr/día, la mayor cantidad de cualquier otra hormona.

LACTÓGENO PLACENTARIO Demostrable en la placenta a los 5 días postconcepción y en el suero materno a las 3 semanas postfertilización. La producción aumenta de manera constante hasta las semanas 34- 36, en relación con la masa placentaria. Vida media 10 a 30 minutos. Marcador de crecimiento fetal???

LACTÓGENO PLACENTARIO Acciones metabólicas: *** Lipolisis materna, aumento en los ácidos grasos libres circulantes, proveyendo una fuente de energía para los metabolismos maternos y fetal. *** Efecto antiinsulina o “ diabetogénico”. *** Hormona angiogénica, juega un papel importante en la formación de la vasculatura fetal.

OTRAS HORMONAS PLACENTARIAS Adenocorticotropina Coriónica. ***Su función no está bien definida. ***Aumentan durante el embarazo, en especial durante la labor. *** Factible que favorezcan la maduración pulmonar e intervengan en el inicio de la labor de parto.

OTRAS HORMONAS PLACENTARIAS Relaxina *** Demostrada en el cuerpo lúteo, decidua y placenta. *** Estructuralmente similar a insulina y al factor de crecimiento similar a la insulina. *** Su secreción aumenta en el embarazo temprano, niveles paralelos a los de hCG. *** En conjunto con la progesterona parece relajar la musculatura uterina.

OTRAS HORMNAS PLACENTARIAS Proteína relacionada a hormona paratiroidea (PTH-rP) *** Elevados en la circulación materna. *** Funciones potenciales: Presente en tejidos reproductivos, miometrio endometrio- mamas lactantes. Función autocrina en la unidad maternofetal y en el endometrio subyacente. Puede ser que active receptores placentarios para promover el transporte de calcio y contribuir con la formación de hueso en el producto.

OTRAS HORMONAS PLACENTARIAS Variante de la Hormona de Crecimiento (hGH-V) *** Presente en el plasma materno entre las semanas 21-26 aumenta su concentración hasta las semana 36. *** su curva de producción se correlaciona con la de l Factor de Crecimiento similar a insulina. *** Moderación en la resistencia a la insulina

HORMONAS SIMILARES A LIBERADORAS HIPOTÁMICAS GnRH CRH GHRH

HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA Presente en el citotrofoblasto. Regula la produccion de hCG por parte del trofoblasto

HORMONA LIBERADORA DE CORTICOTROPINA (CRH) Parte de una familia que incluye urocortina, urocortina II y III. Producción aumentada en tercer trimestre, en especial durante las últimas 5-6 semanas. Al inicio de la labor sus niveles aumentan. Sintetizada en la placenta, membranas y decidua. Inmunosupresora. Iniciadora del parto??? Aumenta la síntesis de prostaglandinas en placentas, amnios y corion.

HORMONA LIBERADORA DE HORMONA DE CRECIMIENTO Identificada en la placenta, su función no e clara. Regulador de la producción de la hormona de crecimiento placentaria????

OTRAS HORMONAS PÉPTIDAS LEPTINA NEUROPÉPTIDO Y INHIBINA Y ACTIVINA

LEPTINA Secretada por los adiposito e inicialmente etiquetada como hormona anti-obesidad. Regula el crecimiento óseo y la función inmune. Sintetizada por sincitio y citotrofoblasto. Se correlaciona con el peso , desarrollo y crecimiento fetal.

NEUROPÉPTIDO Y Cerebro, neuronas simpáticas que inervan los sistemas cardiovascular, respiratorio, gastrointestinal y genitourinario. Citotrofoblasto, el administrarlo a las células placentarias ocasiona liberción de CRH.

ACTIVINA -- INHIBINA INHIBINA Hormona glicoproteíca, inhibe la producción de FSH durante el embarazo anulando ovulación. ACTIVINA Presenta en el cordón umbilical al inicio de la labor y disminuye rápidamente después del parto. Los receptores esta presentes en la placenta y el amnios.

PROGESTERONA Producción. Biosíntesis. Biosíntesis y bienestar fetal. Metabolismo durante el embarazo.

GENERALIDADES Después de la semana 6-7 de gestación, muy poca progesterona se produce en el ovario. La remoción del cuerpo lúteo o aún la ooforectomía bilateral durante las semanas 7 a 10 no causa disminución en la producción del pregnanediol, metabolito urinario de la progesterona. Después de la semana 8, la placenta reemplaza al ovario en la producción hormonal.

PROGESTERONA Fluctuación en ls tasas de producción *** La producción diaria d progesterona en un embarazo único es de aproximadamente 250 mgs. *** En algunos embarazos, los múltiples, la producción puede exceder los 600 mgs.

PROGESTERONA Síntesis *** A partir del colesterol en una reacción enzimática en dos pasos. Colesterol → Pregnenolona → Progesterona ↑ ↑ citocromo P450 3-β hidroxiesterpode- ↑ hidrogenasa ↑ ↑ mitocondria retículo endoplásmico

PROGESTERONA Síntesis de Progesterona y Bienestar Fetal **** La muerte fetal, la ligadura del cordón y la permanencia in situ de la placenta, anencefalia son todas condiciones asociadas con niveles bajos de progesterona. *** La disminución es mas tardía que el evento.

PROGESTERONA Metabolismo durante el embarazo. *** El aclaramiento es similar al de la mujeres no embarazadas. *** Durante el embarazo hay un aumento desproporcionado de 5α- dihidroxiprogesterona como resultado de la síntesis en el sincitiotrofoblasto. *** Es transformada a deoxicortecosterona, potente mineralocorticoide.

ESTRÓGENOS Producción Placentaria: **** Biosíntesis Suprarrenal Fetal. Condiciones fetales que afectan la producción de estrógenos. Condiciones maternas que afectan la producción de estrógenos.

Producción placentaria Precursores provenientes de glándulas maternas y adrenales fetales. El final del embarazo es un estado hiperestrogénico. La producción de un día correspondería a la producción de 1000 pacientes ovulatorias. A partir de la semana 7, la producción es de origen placentario.

Biosíntesis En el trofoblasto humano, ni el colesterol ni la progesterona sirven como precursores. La placenta carece de 17α hidroxilasa y por ende no puede convertir a los esteroides de 21 carbonos a los de 19 carbonos. DHEA y DHEA-S. esteroides de 19 carbonos son de origen adrenal y pueden actuar como precursores. La placenta los convierte a estrona y estradiol. Enzimas involucradas: sulfatasa esteroidea, 3β hodrixiesteroide deshidrogenasa tipo 1, CYPD19, 17βHSD1, todas localizadas en el sincitio trofoblasto. Las adrenales fetales son la principal fuente de precursores.

Síntesis placentaria de Estriol Estradiol, estriol, estetrol. Por su estructura hemocorial la mayoria de los estrógenos son secretados a la circulación materna. El hígado fetal posee enzimas que producen 16α-hidroxidehidroandrosterona sulfato qu es usado por la placenta para la síntesis de estriol.

En resumen Sulfato de dehidroepiandrosterona secretado por la suparrenal fetal es convertido a sulfato de 16α-dehidroepiandrosterona en el hígado fetal. Ambos son convertidos en la placenta a estrógenos, estradiol y estriol.

Condiciones fetales que modifican la producción de estrógenos. Muerte fetal. Anencefalia. Hipoplasia suprarrenal. Deficiencia de sulfatasa placentaria, trastorno ligado al cromosoma Xen fetos masculinos. 1/2000 nacimientos y se asocia con embarazos de postérmino, ictiosis. Deficienciasa de aromatasa placentaria. Causa virilización en la madre y fetos femeninos. Trisomía 21. Deficiencia de la síntesis de LDL fetal. Eritroblastosis fetal.

Condiciones maternas que afectan la síntesis de estrógenos. Tratamiento con glucocorticoides. Enfermedad de Addison. Tumores ováricos productores de andrógenos. Nefropatías maternas. Enfermedades trofoblásticas.

Bibliografía Williams Obstetrics: Hormonas placentarias. Capitulo 3. Pag 70-82. Twenty- second edition, 2005