Córdoba, 22 de octubre de 2014 Prof. Francisco Zaragozá Catedrático de Farmacología Vocal Nacional de Investigación y Docencia del CGCOF MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS Y BIOSIMILARES. MITOS Y REALIDADES

EL FARMACÉUTICO Y LA INNOVACIÓN La innovación es imprescindible en materia de medicamento. La innovación es imprescindible en materia de medicamento. El farmacéutico tiene una gran responsabilidad: El farmacéutico tiene una gran responsabilidad: - Proporcionando ideas - Proporcionando ideas - En plan formativo - En plan formativo Las perspectivas profesionales demandan actualización permantente. Las perspectivas profesionales demandan actualización permantente.

EL MEDICAMENTO Y SU FUNCIÓN EN LA SOCIEDAD Es un instrumento para ser aplicado en el paciente. Es un instrumento para ser aplicado en el paciente. Gracias a su empleo adecuado vivimos más y mejor: Gracias a su empleo adecuado vivimos más y mejor: - Curan enfermedades - Curan enfermedades - Cronifican algunas que eran hasta hace poco mortales - Proporcionan confort - Alargan la vida y generan esperanza

¿HACIA DÓNDE SE DIRIGE LA I+D+I? Cáncer: AcMo y moléculas pequeñas Cáncer: AcMo y moléculas pequeñas Vacunas: oportunismo Vacunas: oportunismo Campos poco explorados Campos poco explorados  Mayoritariamente, hacia los productos biológicos: - Observación de efectos tóxicos - Búsqueda de nuevos dianas: la bio- tecnología

ANTECEDENTES Opoterapia Opoterapia Jalea Real Jalea Real Extractos hepáticos Extractos hepáticos Gangliósidos: el problema del Nevrotal ® Gangliósidos: el problema del Nevrotal ® Venenos de reptil: Reptilase ® Venenos de reptil: Reptilase ® Insulina de cerdo: purificación Insulina de cerdo: purificación Glándulas de aminales Glándulas de aminales Corticoides Voronov Orina: hormonas

EVOLUCIÓN MÁS RECIENTE Irrupción de la Biotecnología Irrupción de la Biotecnología – Descubrimiento de genes y su responsabilidad – Técnicas de ADN-recombinante Los avances fisiopatológicos Los avances fisiopatológicos Factores proteicos, tróficos ó inhibidores Secuenciación aminoacídica

AVANCES INICIALES DE ORIGEN RECOMBINANTE Insulina Insulina Hormona de crecimiento (GH) Hormona de crecimiento (GH) Somatostatina Somatostatina Vasopresina Vasopresina Factores de coagulación Factores de coagulación Factor estimulador de crecimiento de colonias de neutrófilos Factor estimulador de crecimiento de colonias de neutrófilos Eritropoyetina (EPO) Eritropoyetina (EPO) Los interferones (IFN) Los interferones (IFN)

SECUENCIA DE OBTENCIÓN (I) 1. Moléculas iguales a las “fisiológicas“ - Insulina, GH, IFN, etc 2. Factores tróficos - Becaplermina, SGCF 3. Fragmentos activos proteícos - Venenos de reptil: IECA, Eptifibatida

SECUENCIA DE OBTENCIÓN (II) 4. Anticuerpos monoclonales 5. Moléculas modificadas −Proteínas de fusión: etanercept −mab “humanos”: adalimumab −mab citotóxicos: brentuximab vedotin BÚSQUEDA DE LA DIANA: MEJORAS MOLECULARES

ALGUNAS REFLEXIONES PREVIAS De la naturaleza a la síntesis……volviendo a la naturaleza De la naturaleza a la síntesis……volviendo a la naturaleza El descubrimiento e identificación de los principios activos vegetales El descubrimiento e identificación de los principios activos vegetales Síntesis orgánica Síntesis orgánica Semisíntesis Semisíntesis El aprendizaje de las pequeñas modificaciones estructurales y su trascendencia El aprendizaje de las pequeñas modificaciones estructurales y su trascendencia

IBUFENAC (hepatotóxico) IBUFENAC (hepatotóxico) IBUPROFENO Las pequeñas modificaciones, a veces revisten importancia EJEMPLOS (I)

Lenalidomida Pomalidomida En mieloma múltiple + dexametasona En mieloma múltiple R/R después de lenalidomida y/o bortezomib EJEMPLOS (II)

OBTENCIÓN DE FÁRMACOS BIOTECNOLÓGICOS Claras diferencias entre fármacos “de sustitución” y anticuerpos monoclonales (AcMo) Claras diferencias entre fármacos “de sustitución” y anticuerpos monoclonales (AcMo) Los AcMo se diseñan a partir de una diana: generalmente, sobreexpresión Los AcMo se diseñan a partir de una diana: generalmente, sobreexpresión El “mecanismo” de acción es diferente El “mecanismo” de acción es diferente La obtención de los AcMo es más compleja La obtención de los AcMo es más compleja

Escaso conocimiento de algunos mediadores celulares Escaso conocimiento de algunos mediadores celulares ¿Otras vías de señalización de las citoquinas? ¿Otras vías de señalización de las citoquinas? El problema de los no respondedores El problema de los no respondedores CAUTELAS EN LA ADMINISTRACIÓN

LIBERACIÓN Y ACCIÓN DEL TNF 

MECANISMO DE ACCIÓN DEL INFLIXIMAB

LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES Son copias de medicamentos biotecnológicos, producidos por un fabricante diferente mediante otras líneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodos analíticos. Son copias de medicamentos biotecnológicos, producidos por un fabricante diferente mediante otras líneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodos analíticos. Registro centralizado europeo (EMA). Pruebas mucho más exigentes que las requeridas para un genérico. Registro centralizado europeo (EMA). Pruebas mucho más exigentes que las requeridas para un genérico. Aprobación: datos originales de ensayos clínicos y certificación de bioequivalencia (“similar” al producto original) con estudios de seguridad, eficacia y calidad. Aprobación: datos originales de ensayos clínicos y certificación de bioequivalencia (“similar” al producto original) con estudios de seguridad, eficacia y calidad. Las aparentes ligeras diferencias con respecto al original pueden tener consecuencias clínicas: reconocimiento, cinética, estabilidad, inmunogenicidad, diferente eficacia, etc.

BIOLÓGICOS Y BIOSIMILARES Cierta heterogeneidad por modificaciones post-transduccionales: glicosilación, metilación, etc. Cierta heterogeneidad por modificaciones post-transduccionales: glicosilación, metilación, etc. Diferencias en la obtención Diferencias en la obtención CHO (células de ovario de hámster chino) CHO (células de ovario de hámster chino) NSO NSO E. coli, S. cerevisiae E. coli, S. cerevisiae Otras fuentes celulares: mosquitos, vegetales, etc. Otras fuentes celulares: mosquitos, vegetales, etc. Casi un 20% de los registros centralizados son de este tipo Casi un 20% de los registros centralizados son de este tipo

EN CONCLUSIÓN (I) Existe clara diferenciación entre AcMo y el resto de los productos biológicos Existe clara diferenciación entre AcMo y el resto de los productos biológicos Los AcMo son difíciles de replicar Los AcMo son difíciles de replicar Existen diferencias entre los quiméricos, humanizados y humanos Existen diferencias entre los quiméricos, humanizados y humanos Es enormemente dificultoso encontrar dianas de interés por desconocimiento de la fisiopatología y/o de las rutas bioquímicas que pueden verse afectadas, lo que genera incertidumbre Es enormemente dificultoso encontrar dianas de interés por desconocimiento de la fisiopatología y/o de las rutas bioquímicas que pueden verse afectadas, lo que genera incertidumbre

EN CONCLUSIÓN (II) Las diferencias entre los AcMo innovadores y sus biosimilares pueden ser importantes Las diferencias entre los AcMo innovadores y sus biosimilares pueden ser importantes No se puede predecir la inmunogenicidad No se puede predecir la inmunogenicidad No se puede prever la repercusión clínica de pequeñas modificaciones estructurales No se puede prever la repercusión clínica de pequeñas modificaciones estructurales No deben considerarse idénticos los AcMo innovadores y sus biosimilares No deben considerarse idénticos los AcMo innovadores y sus biosimilares