VII Taller Internacional Sobre Tuberculosis Barcelona, España 27-28 octubre 2003 Estudios para el Tratamiento de la Infección Tuberculosa Latente en Estados Unidos Kenneth G. Castro, M.D. Assistant Surgeon General, USPHS Director, Division of Tuberculosis Elimination National Center for HIV, STD, and TB Prevention Centers for Disease Control and Prevention

Incidencia Casos TB, EEUU,1982-2002 No. of Cases 1982 1986 1990 1994 1998 2002 Year

Prioridades en el Control, Prevención y Eliminación de la TB en EEUU Búsqueda de casos y tratamiento curativo Terapia directamente observada (DOT) Sensibilidad antimicrobiana a todo cultivo positivo  ajuste del tto p.r.n. Investigación de contactos, prueba tuberculínica (PPD) dirigida a poblaciones de alto riesgo y tratamiento de infección latente Evaluación, investigación y desarrollo de nuevas herramientas

Guías de Quimioprofilaxis* TB, EEUU 1965 ATS recomienda isoniazida en personas: Evidencia de TB previa y nunca tratada Conversión tuberculínica (PPD) reciente Menores de 3 años con PPD positivo 1967 Extendidas a toda persona PPD ≥ 10 mm 1974 Excluyen personas > 35 años 1983 Incluyen vigilancia clínica y de laboratorio 1998 Limitan PPD a grupos alto riesgo 2000 Tratamiento de Infección TB Latente * Nomenclatura desde 2000: Tratamiento de Infección Tuberculosa Latente (TITL)

Efectividad de Isoniazida para TITL en Función a Duración de Tratamiento (Ensayo UICTER 1969-77. Bull WHO 1982;60:555-64) % Reducción Incidencia TB en 5 años de seguimiento Grupo Estudiado (n) 24 semanas 52 sems. Todos (27 890) 65 75 Adherentes (21 635) 69 93 Lesiones < 2cm2 (18 663) 66 64* Lesiones > 2cm2 ( 8 428) 67 89 * Personas con lesiones fibróticas pequeñas y 52 semanas de tto menos propensas a completar calendarios (47% vs ≥80%)

% Reducción Incidencia TB Efecto de la Duración de Tratamiento con Isoniazida para Prevención de TB (Ferebee, SH. Adv Tub Res 1970;17:28-106) % Reducción Incidencia TB (10 años de seguimiento) Tomaron >80% de medicinas por: 10-12 meses 68.3 0 - 9 meses 16.1 Tomaron >10 meses de medicinas, con adherencia: 60%-79% 57.3 40%-59% 52.1

¿Cuánta isoniacida es necesaria para prevenir la tuberculosis? Comstock GW, Int J Tuberc Lung Dis 1999;3:847-50 En los que tomaron de 0 a 9m, a mayor duración de la terapia, menor la tasa de TB No se detectó protección adicional en los que tomaron >9 m de terapia

Tasa de TB, en Base a Tratamiento Recibido (Estudio Internacional de Tratamiento Infección TB Latente en Personas PPD+/VIH+)* RR=1 (0.6, 1.7) Ref. * Gordin, et al. JAMA 2000;283:1445-50

*Porcentaje de pacientes que desarrollaron eventos adversos Estudio Internacional de Tratamiento Infección TB Latente en Personas PPD+/VIH+ - Eventos Adversos * * *Porcentaje de pacientes que desarrollaron eventos adversos

Documento de consenso ATS/CDC, endosado por IDSA y AAP (Publicación inicial en Am J Resp Crit Care Med 2000;161:S221-47)

Guías ATS/CDC para Tuberculina Dirigida y Tratamiento de Infección Tuberculosa Latente: Opciones 9 meses INH preferible (vs 6 m.) para VIH+ 9 m. INH preferible (vs 12 m.) en aquellos con lesiones fibróticas en RT y en VIH+ 2 m. RIF+PZA para VIH+ y VIH- 4 m. RIF para VIH+ y VIH-

Nuevo Enfasis en las Guías: Vigilancia Clínica y de Laboratorio Pruebas basales y de seguimiento rutinarias eliminadas, excepto en VIH+, embarazadas, aquellos con antecedentes de enfermedad hepática crónica Enfasis en vigilancia clínica para detectar signos y síntomas de eventos adversos, y efectuar evaluación con cambios en tto p.r.n.

Historia 2RZ Reciente Abril 2000 ATS/CDC incluye opción 2RZ para TITL Muertes Hospitalizaciones Abril 2001 MMWR 1 1 - Comienza vigilancia Agosto 2001 MMWR 4 17 - Guías revisadas Noviembre 2002 MMWR 3 14 Total Pre-encuesta 8 32

pp. 735-39

Características de Pacientes con Hepatitis Severa Asociada a TITL con 2RZ (N= 48) Muertes 11 (23%, incluye 2 VIH+) Mediana de edad (rango) 42 (17-73) Porciento Masculinos 55 Raza/Etnicidad Hispana 45 Negra 33 Blanca 15 Asiática 8 Nacidos fuera EEUU 55 Uso diario 2RZ 90 Serología positiva VHA 25 VHB 23 VHC 15

Tasas de Hospitalización por Hepatitis y Muertes Asociadas TITL con 2RZ (MMWR 2003;52:735-8) Respuesta a encuesta 78% Número Tasa* (95% IC) Iniciaron 2RZ 7 737 Descontinuaron AST >5x NL 204 26.4 (22.8 – 30.0) Hepatitis 146 18.9 (17.4 – 20.4) Hospitalizados Recobran 23 3.0 ( 1.8 – 4.2) Mueren 7 0.9 ( 0.2 – 1.6) *Eventos por 1000 personas iniciando 2RZ

33 (69%) ocurren al 2do mes de tto

Tabla 1. Recomendaciones Actualizadas Para TITL en Adultos (Modificada y traducida, referencia #5, pág. 736) Fármaco(s) Intervalo y Duración de Tratamiento Calificación* de Evidencia en personas VIH (-) Calificación* de Evidencia en personas VIH (+) Isoniazida Diaria x 9 meses Dos veces en semana x 9 meses A (II) B (II) Diaria x 6 meses Dos veces en semana x 6 meses B (I) C (I) Rifampicina Diaria x 4 meses B (III) Rifampicina y Pirazinamida Diaria x 2 meses Dos veces en semana x 2 meses D (II) D (III) * Calificación basada en dos componentes, la fuerza y la calidad de la evidencia. Fuerza se define como: A. Evidencia contundente de eficacia y el beneficio ambas apoyan ésta recomendación. Debe ofrecerse rutinariamente; B. Evidencia moderada (o contundente) de eficacia, pero el beneficio clínico conocido es limitado. Puede ofrecerse generalmente; C. Evidencia de eficacia es insuficiente para apoyar una recomendación a favor o en contra de su uso, o la eficacia no sobrepesa los efectos adversos. Su uso es opcional, cuando alternativas A y B no pueden implementarse; D. Se carece de evidencia de eficacia, o los efectos adversos sugieren contra su utilización. Generalmente no debe ofrecerse; E. Existe evidencia documentando ausencia de eficacia o de efectos adversos para recomendar en contra de su utilización. Nunca debe ofrecerse. Calidad se define como: I. Evidencia proveniente de un estudio ( o mas) debidamente randomizado y controlado; II. Evidencia proveniente de al menos un ensayo clínico no randomizado, de estudio de cohorte, o de estudios caso-control (preferiblemente de más de un centro de investigación), o de múltiples estudios en tiempo-serie; III. Evidencia proveniente de la opinión de expertos en la materia, basadas en experiencia clínica, o de estudios descriptivos, o de reportes de comités de expertos.

Limitaciones de Estudios Previos de Pautas Acortadas para TITL Evidencia de hepatitis y muertes con la pauta 2RZ en personas seronegativas Pastillas múltiples e interacciones farmacológicas con 2RZ No se ha estudiado su efectividad en niños

¿Por Qué Estudiar el TTO Acortado y Altamente Intermitente para TITL? Importancia de TITL como estrategia en el control y prevención de TB Adherencia baja con terapias de INH x 6-9 m. Evidencia de mejor adherencia con pautas acortadas Administración facilitada si se dosifica una vez por semana

Farmacocinética de Rifapentina Permite Una Sola Dosis por Semana Perfil Concentración-tiempo para Rifapentina y Rifampicina Among the new agents with activity against M. tuberculosis that are currently available, the one that is further along in development and that has been tested in phase III clinical trials is rifapentine, a rifamycin derivative with a serum half life that is 5 times greater than that of rifampin, allowing for its use in regimens that are administered only once weekly. The most obvious advantage of this is to reduce the number of directly observed therapy visits that are needed to complete a full course of TB treatment.

Eficacia de Rifapentina Contra TB % Relapsos TB Cultivos al completar Radiografía 2 meses TTO Torácica

Ensayo Clínico Efectividad Comparativa 2 Esquemas TITL (TBTC - Estudio 26) Estudio Fase III, aleatorio, no-ciego INH 15 mg/kg (30 mg/kg en menores 12 años) - 900 mg max y RPT 900 mg una vez en semana por 3 meses (12 dosis) de tto supervisado vs. INH 5 mg/kg (15 mg/kg en menores 12 años) -300 mg max diaria por 9 meses (270 dosis) de tto autoadministrado

Objetivos del Estudio 26 Primario Evaluar efectividad (“intention-to-treat”) de 3INH/RPT vs. 9INH para prevenir la TB en personas PPD+ con alto riesgo También está programado estudio de eficacia en pacientes que completan tratamiento

Objetivos del Estudio 26 Secundarios Descontinuación de la terapia por EA Descontinuación (>3 meses) por cualquier razón (tasas de cumplimiento/adherencia) Desarrollo síndrome de abstinencia de metadona (nota: el ajuste a dosis metadona es permitido) Tasas de toxicidad grado III ó IV Muerte por cualquier causa Estudio 26A: Evaluar asociación posible en infectados crónicos con virus de hepatitis B y/o C, y la hepatotoxicidad frente al tto para la ITL

Estudio 26 Criterios de Inclusión Hombres y mujeres no embarazadas > 12 años edad ITL (PPD +) con alto riesgo (descartada TB activa) Contactos domiciliarios y otros contactos cercanos de enfermos con TB cultivo + y un PPD > 5 mm induración. (Si VIH +, PPD < 5 mm) VIH + con PPD > 5 mm induración Convertores del PPD: aumento de > 10 mm en 2 años y resultado de prueba anterior documentada Fibrosis en Radiografia Tórax y PPD > 5 mm: en caso de fibrosis > 2 cm, 3 cultivos neg Mtb

Estudio 26 Criterios de Exclusión TB activa - confirmada o sospechada TB resistente a INH o RIF en caso índice TTO previo de >2 semanas con rifamicinas; >4 sem con INH (en últimos 2 años) Historia de hipersensibilidad/intolerancia a los medicamentos del estudio Hepatitis activa (SGOT > 5x sobre lo normal) Embarazadas y lactantes Con tto antiretroviral y de otro tipo con interacción farmacológica que no puede retrasarse 90 días

Cálculo de Muestra Necesaria Objetivo Primario Suposiciones Riesgo de TB sin tto: 5 por 100 años- persona (a-p) en 2 años de seguimiento Efectividad de 9INH: 70% (1.5 casos/100 a-p) Efectividad de 3INH/RPT: 55-85% (0.75-2.25 casos/100 a-p) 15% pérdidas beta 80%; alpha = 0.05 Tamaño de la muestra (por pauta): 3,872

Cálculo de Muestra Necesaria Objetivo Secundarios Suposiciones: Intolerancia = descontinuación tto por EA 9INH: 1-6% 2RZ: 6-10% 3INH/RPT: 6% 15% pérdidas, beta 80%, alpha = 0.05 Tamaño de la muestra (por pauta): 322

Distribución de Centros TBTC (2003) Centros iniciales Centros VAH Centros nuevos Rio de Janeiro, Brasil Barcelona, España Kampala, Uganda Durban, Sudafrica

Status del Estudio 26, octubre 2003 Comenzó junio 2001 ≥ 2 100 reclutados (1 050 en cada pauta) 1a evaluación formal (DSMB) mayo 2003 Solamente ~ 2% VIH + 24 centros TBTC en EEUU y Canadá 3 - 4 centros internacionales: Barcelona, España; Río de Janeiro, Brasil; Kampala, Uganda; y posiblemente Durban, Sudafrica

Conclusiones TITL componente importante y eficáz para eliminar la TB en EEUU y otros lugares Previene casos futuros TB en reservorio Esquemas de tto complejos y/o prolongados Ensayos multicéntricos comparan esquema de dosis única semanal x 3 meses contra esquema diario x 9 meses justificados por acción prolongada de RPT y su eficacia contra TB activa inclusión reciente de BCN asegura relevancia de hallazgos

Eficacia de Rifampicina para la Prevención de TB en Pacientes con Silicosis Hong Kong Chest Service, et al. Am Rev Respir Dis 1992;145:36-41

Rifapentina para TITL en Ratones Normales Resultados al Final de la Fase de Observación Posttratamiento Mean log CFU in lungs Chapuis et al. AJRCCM 1994; 150:1355-62

Frecuencia de visitas con los pacientes en el Estudio 26, por fase de protocolo y por brazo de estudio Fase de tratamiento: 3 visitas para I/RPT, 9 visitas para isoniacida Fase de seguimiento*: 11 visitas para I/RPT, 6 visitas para isoniacida Study 22 is a randomized, open label clinical trial that compared the safety and the efficacy of an isoniazid and rifapentine regimen administered once a week against the standard isoniazid and rifampin regimen administered twice a week during the continuation phase of TB therapy. All study patients were followed for 24 months after the end of therapy to assess the occurrence of relapse. 3 9 12 15 18 21 27 33 Meses Meses *Las visitas en la fase de seguimiento pueden ser por teléfono ó en persona; la última visita (mes 33) deberá ser en persona. También se hará una búsqueda pasiva de casos en registros de TB.

Summary of Literature Describing RZ for TLTBI Daily 2x/wk Hep AST >5x Hosp Death Complete Study N N N (*) N (*) N (*) N (*) % Magdorf, 1994 100 0 - - 0 0 - Halsey, 1998 0 380 - <10 0 0 70 Mwiga, 1998 0 360 - 1 ( 3) 0 0 68 Gordin, 2000 791 0 6 ( 8) 11 (14) 0 0 80 Bock, 2001 168 0 - 2 (12) 0 0 48 Chaisson, 2002† 0 589 0 ( 0) 1 ( 2) 0 0 91 Lee, 2002 148 0 3 (20) 14 (95) 2 (14) 0 57 Jasmer, 2002 307 0 - 16 (52) 0 0 61 McNeil, 2003 110 0 - 7 (64) 2 (18) 0 71 Stout, 2003 78 35 5 (60) 3 (27) 0 0 68 Noviello, 2003 477 0 5 (10) 14 (29) 0 0 77 DTBE, 2003 5,980 1,869 167 (21) 210 (27) 30 ( 4) 7 (1) 63 *Rate per 1000 initiated RZ; † 30 mg/kg twice weekly

Summary of Literature Describing INH Hepatitis & Deaths Study N Hepatitis* Hospitalization* Deaths* Garibaldi 1972 2,321 19 ( 8) 11 (5) 2 (1) Kopanoff 1976 13,838 92 ( 7) NR 8 (0.6) Riska 1976 20,838 95 ( 5) NR 3 (0.1) Franks 1989 3,681 5 ( 1) NR 2 (0.5) Steele 1991 38,257 210 ( 5) 11 (0.2) 13 (0.3) Snider 1992 1,084,760 NR NR 152 (0.1) Salpeter 1993 20,212 272 (13) NR 0 (0) 182,285 2,187 (12) NR 2 (0.01) Millard 1996 1,084,760 NR NR 46 (0.04) Nolan 1999 11,141 11 ( 1) 1 (0.1) 0 (0) *No. and rate per 1000 initiated INH Definitions of hepatitis vary by study; NR: Not recorded