Carcinogénesis y Etiología Del Cáncer

¿QUE CAUSA LAS ALTERACIONES CELULARES QUE CONDUCEN AL CANCER? Factores genéticos EL CANCER ES UN PROCESO DE MULTIPLES PASOS Factores ambientales

Etapas del Cáncer Progresión Promoción Iniciación Nivel: Nivel: ADN Transducción de Señales. Nivel: ADN Nivel: ADN

DESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS ETAPAS: INICIACION. Precarcinogeno. CONVERSION. Actividad metabolica INTERACCION.- nivel molecular DNA FIJACION. Unión PROMOCION. Replicacion/Reparacion PROGRESION. Division celular no controlada indefinida.

DESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS ETAPAS: INICIACION. CONVERSION. Minutos. INTERACCION.- dias. FIJACION. PROMOCION. 10 años. PROGRESION. 1 año.

Factor Principal Promotores crecimiento Inhibidores crecimiento Oncogenes Inhibidores crecimiento Genes supresores Apoptosis

Muerte celular programada Apoptosis Muerte celular programada

APOPTOSIS MUERTE CELULAR PROGRAMADA Por respuesta a algunos estímulos Características morfológicas (condensación y fragmentación nuclear, contracción celular y fragmentación del DNA) Evento muy importante en la regulación del crecimiento normal Puede ser estimulado por : rt, qt,virus , etc. MUERTE CELULAR PROGRAMADA

Factor Principal Promotores crecimiento Inhibidores crecimiento Oncogenes Inhibidores crecimiento Genes supresores Apoptosis

Ciclo Celular Go: reposo G1 y G2: duración de 12 a 6 horas S: síntesis M: mitosis

Estructura del DNA

Circuito de Transducción Receptor de factor de crecimiento Señal de proliferacion ADN ARNm Proteinas

Oncogenes Factores de crecimiento Receptores de crecimiento Sis, int-2, hst. Receptores de crecimiento Erb-B1, her-2, fms

Oncogenes Factores de transcripción Proteinas de tirosin-cinasas Myc,fos,jun,mby,ras Proteinas de tirosin-cinasas Abl, yes, fyn, bcl2

Genes supresores Citoplasma Núcleo No definida Apc, dpc4, nf1, nf1 Rb, p53, wt1 No definida Brca1, brca2, vhl

Límite de detección clínica CRECIMIENTO TUMORAL Número de c. malignas 10 12 10 9 diagnóstico (1cm) tiempo Cáncer no detectable cáncer detectable Límite de detección clínica Muerte

CARCINOGENO Agente capaz de producir alteraciones en la célula que sin su influencia no se hubieran producido

Evolución a una neoplasia Displasia Leve Moderada Severa Epitelio Normal Carcinoma Insitu Carcinoma Invasor

ANORMALIDADES DEL CRECIMIENTO Atrofia, hipertrofia e hiperplasia. Metaplasia Displasia Neoplasia

DISPLASIA Anormalidades específicas en la maduración de las células en división de un epitelio. Carcinoma in situ sinónimo de displasia severa. Reversible al 100 % con la remoción del área afectada.

Características Celulares Célula Normal Vida limitada Inhibición por contacto Proliferación controlada Diferenciación Célula Maligna Inmortal Pérdida de la inhibición por contacto Proliferación descontrolada Diferenciación errónea

Células malignas Células normales Frecuentes mitosis Célula normal Pocas mitosis Nucleo Vasos sanguineos C.Heterogeneas anormales Inhibición-pérdida del contacto > Secreción de factores de crecimiento > Expresión de oncogenes Pérdida de genes supresores Expresión rara de oncogenes Factores de crecimiento intermitentes o coordinados Presencia de genes supresores

NEOPLASIAS BENIGNAS MALIGNAS Bien diferenciadas Poco diferenciadas Encapsuladas Crecimiento lento Pocas mitosis/ normales Núcleo normal Nucleolo normal Células regulares Vasos bien formados No invasión No metástasis Cuadro no fatal MALIGNAS Poco diferenciadas Infiltrantes Crecimiento rápido Muchas mitosis/anormales Hipercromatico Prominente Pleomórficas Rudimentarios Invaden Metástasis Usualmente fatal

BENIGNO MALIGNO cápsula

ETIOLOGÍA Genética: Anomalías cromosómicas y en factores de crecimiento Hereditaria Factores químicos Factores físicos Virales Nutricionales Evasión inmunológica MULTIFACTORIAL

ONCOGENES Y SUPRESORES BCL-2 --Linfoma MYC ----Linfoma de B. N-myc--Neuroblastoma L-myc----Pulmón XPC-Xeroderma pigmentoso Genes supresores hereditarios BRCA 1 y 2 - (ca de mama, ovario y próstata) NF-1 (neurofibromatosis) Rb - (retinoblastoma) P 53 ( síndrome de Li Fraumeni ) APC (poliposis adenomatosa coli) WT1 y WT2 ( T de Wilms)

GENETICA Y CANCER Algunos producen tumores hereditarios 1953 Watson y Crick -estructura molecular Genoma--50,000-100,000 genes > de 5 500 anomalías genéticas Defectos moleculares se han aclarado en pocos cientos de casos 1987 se identificó y clonó el primer gen (distrofia muscular (Duchene) 1911 - Virus del sarcoma de Rous en pollos Genes transformados dentro del retrovirus 2000, cientos de oncogenes y genes supresores se han identificado . Algunos producen tumores hereditarios

NEOPLASIAS HEREDITARIAS Autosómico dominante : Retinoblastoma, neurofibromatosis, adenomatosis endocrina familiar múltiple, síndromes de poliposis familiar, BRCA 1-2 (mama, ovario, próstata), Síndrome de Li Fraumeni Tendencia familiar : Cáncer de mama, ovario, tubo digestivo

CARCINOGENESIS ENDOGENA Las mutaciones espontáneas son muy frecuentes La mayoría son reparadas Algunas de manera silenciosa Se requiere más de una mutación para desarrollar cáncer Cáncer de colon >9 mutaciones

CARCINOGENESIS HUMANA ESTILO DE VIDA Tabaco Medio ambiente con Productos del tabaco Alcohol Productos de los Alimentos Radiaciones Pulmón,vejiga , esófago,boca,laringe,etc. Pulmón, Cavidad oral Cavidad oral, Esófago, hígado Estómago, Colon y Recto Médula ósea, Melanoma y otros de piel

90% cáncer de pulmón en hombre Tabaco y cáncer 30% de muertes en E.U. 90% cáncer de pulmón en hombre 75% en la mujer hasta un 50% son fumadores pasivos > de 4 000 sustancias nocivas (hidrocarburos)

CARCINOGENESIS QUIMICA ANTECEDENTES HISTORICOS 1775. Pott. Cáncer de escroto en limpiadores de chimeneas 1885. Bell: Cáncer de piel en trabajadores alquitrán y parafina 1895. Rhen: Cancer de vejiga: pintores usando anilina MODELOS EXPERIMENTALES 1915. Cáncer de piel en conejos con alquitrán de hulla (3,4 BP) 1930. Tumores hepáticos en diversos animales con 2,3 dimetil amino benzeno

CARCINOGENOS DEMOSTRADOS EN MODELOS EXPERIMENTALES 2-NAFTALINA AFF HIDROCARBUROS HALOGENADOS BERILIO ALQUILANTES NICKEL CROMIO CLORURO DE VINILO DIETILETILBESTROL AFLATOXINA

ACTIVACION METABOLICA DE CARCINOGENOS QUIMICOS Mecanismo: Formación de uniones covalentes entre el carcinógeno y macromoléculas como el DNA (N y O de purinas y pirimidinas) “ACTIVACION METABOLICA DEL CARCINOGENO” tipo I: oxidación-reducción tipo II: conjugación

CARCINOGENOS QUIMICOS Activación vias Mutágenas endógenas Capacidad metabolica expresión génica alterada CANCER

AGENTES FISICOS RADIACION IRRITACION CRONICA Cicatrices hipertroficas Alteraciones dentales Clonorchis sinensis Schistosoma haematobius

Radiaciones Leucemias Linfomas Sarcomas Mama Tiroides Ca basocelular Melanoma Epidermoide Leucemias Linfomas Sarcomas Mama Tiroides

CARCINOGENESIS POR RADIACION ULTRAVIOLETA Cáncer de piel no melanoma: exposición crónica Melanoma: episodios agudos de quemadura Efecto mutagénico directo p53: mutaciones tipo CC-TT Efecto inmunosupresor de la luz UV

CARCINOGENESIS POR RADIACION IONIZANTE El cáncer aparece años después de la exposición Existe susceptibilidad específica de tejido Más comunes: mama, tiroides. Menos comunes: colorrectales y páncreas

VIRUS Y CANCER 8 de cada 10 cánceres en humanos son causados 1908 Ellerman: leucemia en pollos 1911. Rous: Sarcomas en pollos 1933. Shope: Papilomas cutáneos en conejos 1934. Lucke: Cáncer renal en ranas 8 de cada 10 cánceres en humanos son causados por el virus de la hepatitis B y VPH

ETIOLOGIA DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS. AGENTES VIRALES Citomegalovirus Virus del Papilloma Humano Virus de Epstein-Barr Virus de la hepatitis-b y c Virus linfotrópico de células T VLCT-1. VLTH-2. VLTH-3.

DNA VIRUS Hepadnavirus Hepatocelular Otros hepatotrópicos Herpes virus (EBV - KSHV) VPH: (16,18,33,39) (5,8,17) RNA VIRUS HTLV I y II Linfoma /Leucemia I Leucemia de c. peludas Virus de Hepatitis C (HCV) Carcinoma Hepatocelular

ALIMENTACION Y CÁNCER Alcohol Fibras Vitaminas Nitrosaminas Obesidad (grasas) Alcohol Fibras Vitaminas Nitrosaminas Aflatoxinas

Agentes Farmacológicos Médula ósea Sistema reticuloendotelial. Endometrio , mama Vagina, cérvix Hígado Endometrio Riñón, Páncreas Antineoplásicos Inmunosupresores Hormonas exógenas Estrogenos DES Esteroides Anticonceptivos Tamoxifen Fenacetina

Hormonas y Cáncer Ca de mama Ca de endometrio Ca de ovario Mayor exposición a estrógenos y progesterona Obesidad (postmenopausia) Aumento en el numero de ovulaciones Altos niveles de testosterona?? Ingesta por la madre de DES, obesidad materna Anticonceptivos??,exceso de TSH, sitios de máximo crecimiento óseo Ca de mama Ca de endometrio Ca de ovario Ca de próstata Adolescentes y adultos jóvenes con cáncer genital Cérvix,tiroides,osteosarcoma

COMO CONSIDERACIONES GENERALES SE PUEDE HABLAR QUE: 50% a factores dietéticos 35% son consecutivos al tabaquismo 10% a diversas causas no específicas 5% a exposición ocupacional