Sánchez Levario Ana Karen ANTICOUAGULANTES Sánchez Levario Ana Karen

TEMAS A REVISAR Introducción Farmacología básica de los fármacos anticoagulantes - Heparina - Nuevos Fármacos - Anticoagulantes orales Fármacos antiagregantes plaquetarios

INTRODUCCIÓN

ANTICOAGULANTES Grupo de sustancias de distinta naturaleza química relacionados por su efecto biológico (anticoagulación). Se dividen: Anticoagulantes de acción directa: por sí solos son capaces de inhibir la cascada de coagulación (inhibidores directos de trombina). Anticoagulantes de acción indirecta: Mediante su interacción con proteínas u otras vías de metabolismo alteran la función de la cascada de la coagulación (inhibidores mediados por antitrombina III)

FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS ANTICOAGULANTES

HEPARINA

QUIMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN Mezcla heterogénea de mucopolisacáridos sulfatados. Inhiben la coagulación a merced de su interacción con la antitrombina III. Principal diferencia entre HNF y HBPM consiste en el comportamiento frente al factor Xa y IIa Mecanismo de acción: Consiste en unirse a la antitrombina III, acelera 1000 veces la velocidad con que la ATIII inactiva los factores II, Xa y IXa en menor grado XIa y XIIa.

HNF Mecanismo de acción se une a la ATIII produciendo un cambio conformacional que aumenta la capacidad inhibitoria de esta sobre : trombina, Xa, Ixa, para que sea acelerada se une : ATIII + HNF + Trombina Control de terapia: Cuando se utiliza a dosis terapéuticas (preventiva NO es necesario). Niveles plasmáticos de heparina (titulación con protamina ) 0,2 a 0,4 UI/ml CLÍNICA: TTPa Resistente a la heparina si no se prolonga el TTPa Farmacocinética: Depende del tamaño de las moléculas y la dosis administrada. El sistema es saturable. Su carga negativa la unen de forma inespecífica a proteínas (reduce el número de moléculas de HNF disponibles) variable de persona a persona. Mecanismo de acción El factor Xa solo requiere del cambio conformacional

HNF: REACCIONES ADVERSAS Sobredosis: Sangrado - Leve: suspender por 1 hr (iniciar dosis más bajas) - Grave: Sulfato de Protamina (1 mg neutraliza 100 UI de heparina) Uso prolongado: Osteoporosis (3 meses)

HNF: REACCIONES ADVERSAS Formación de complejos inmunes: Síndrome de trombocitopenia – trombosis y necrosis cutánea por heparina. (Heparina + factor plaquetario 4 = autoanticuerpos) Hipercoagulabilidad paradojica y coagulación intravascular (5 días) Impurezas en la mezcla: Urticaria

USOS CLÍNICOS Prevención de trombosis venosa - 5000UI c/12 hrs VS Tx. TVP, Tromboembolia pulmonar, Arritmia por fibrilación auricular, angina inestable - Se alcanza TTPa 0,2-0,4UI/ml

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR HBPM: pesos moleculares 1-10Kd Mejor respuesta a tx Menos reacciones adversas No requiere control de terapia Menor unión a proteínas Absorbe vía SC Menor sangrado Menor osteoporosis Menor sd. Trombocitopenia… Sólo en nefropatas Mecanismo de acción: Acelera la inhibición del factor Xa y la trombina por ATIII. Inhibe más al factor Xa

USOS CLÍNICOS Prevención y Tratamiento de enfermedades trombóticas - TVP - Tromboembolia pulmonar *En pacientes con operación de cadera o rodilla es necesario utilizar HBPM como profilaxis de 7-10 días. Mejor en Angina Inestable

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MECANISMO DE ACCIÓN Inhibidor directo y selectivo, del factor Xa libre y unido al coágulo. Farmacocinética Biodisponibilidad 80-100% Concentración máxima 2-4 hrs Unión a proteínas 92-95% Metabolismo Hepático Excreción Renal, vía biliar Semivida 7-11 hrs Eficacia: RECORD

REACCIONES ADVERSAS 14%: aumento de transaminasas, anemia, nauseas y hemorragia. No existe fármaco antídoto; en sobredosis: carbono activado. Hemorragia: retrasar la sig. administración o suspender. Tx sintomático.

INDICACIONES Prevención de tromboembolia venosa en pacientes sometidos a cirugía de rodilla o cadera. Dosis: 10 mg/día (iniciar 6-8hrs después). Cadera: 5 semanas Rodilla: 2 semanas

CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad o intolerancia a la lactosa. Hemorragia activa clínicamente significativa. Hepatopatía asociada a coagulopatía. Situaciones especiales: IR IH * No usado en menores de 18 años.

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MECANISMO DE ACCIÓN Inhibidor directo de la trombina libre como de la unida a la fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina. Cuando se absorbe se transforma a Melagatrán (forma activa a nivel sistémico)

REACCIONES ADVERSAS Hepatotoxicidad Farmacocinética Biodisponibilidad 23% Concentración máxima 2 hrs Unión a proteínas <15% Metabolismo Hepático Excreción Renal Semivida 4-5 hrs INDICACIONES: Tx y prevención de tromboembolia venosa: 24 mg Prevención de EVC en fibrilación auricular 36 mg

ANTICOAGULANTES ORALES

ORIGEN Y ESTRUCTURA QUÍMICA Trébol dulce: dicumarol Existen los siguientes grupos: Derivados de la 4-hidroxicumarina: Dicumarol, acenocumarol, warfarina, fenprocumón, biscumacetato Derivados de indán-1,3-diona: Fenindiona, Difenadiona Warfarina (EUA) Acenocumarol (España)

MECANISMO DE ACCIÓN Alterar la acción de la vitamina K. Vitamina K: esencial para terminar de sintetizar en el hígado cuatro proenzimas factores de la coagulación: II, VII, IX y X. Y proteínas anticoagulantes C y S. Efecto anticoagulante se debe a la disminución de protrombina funcional plasmática

FARMACOCÍNETICA Se eliminan por metabolización, atraviesan la barrera placentaria pero no están presentes en la leche materna.

CONTROL DE LA TERAPIA El mejor método es el tiempo de protrombina (TP) ya que mide 3 de los 4 factores inhibidos. Sin embargo se debe de realizar una corrección de estos factores en cada laboratorio. INR (International Normalized Ratio), TP corregido. 0,8-1,2 Normal. Enfermedades tratadas con ACO, el IRN= 2,0-3,0. Mide: II, VII, X

REACCIONES ADVERSAS Malformaciones congénitas Alopecia Hemorragias* Necrosis cutánea* INR inferior a 5 aumenta posibilidades INR inferior a 3 se debe a una lesión estructural Ocurre de 3-8 días de tomar el tx., ocasionado por altas dosis que provocan un estado de hipercoagulabiliad paradójica que ocasiona trombosis de vasos pequeños y necrosis cutánea con isquemia.

LIMITES IDEALES DEL INR Condición 2.0 - 2.5 Profilaxis de trombosis venosa profunda 2.0 - 3.0 Tratamiento de trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar, infarto del miocardio, estenosis mitral, fibrilación auricular e isquemia cerebral transitoria 3.0 – 4.5 Tratamiento de recurrencias de trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar, injertos vasculares y válvulas cardiacas artificiales.

ESQUEMA DEL PACIENTE CON INR ELEVADO

USOS CLÍNICOS Prevención o tratamiento de la Trombosis venosa profunda y tromboembolia pulmonar. Arritmias cardíacas o con válvulas cardíacas mecánicas (evitar embolización sistématica). La dosis del ACO debe de ajustarse al INR. Indicación del tx con ACO es individualizada

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES ACO

COMPARACIÓN HEPARINA-ACENOCUMEROL

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

EFICACIA GENERAL Y CLASIFICACIÓN Cuando la hemostasia de los vasos es inapropiada se forma un trombo. La anormalidad de la superficie vascular es por erosiones de las capas enddoteliales. Las plaquetas se adhieren a estas zonas y desencadenan procesos de agregación y favorecen la coagulacón periplaquetaria. Actúan sobre los mediadores de la actividad plaquetaria: -Inhiben la producción de tromboxanos (Acido acetilsalicilico, trifusal). - Bloquean la acción de ADP: dipiridamol, clopidogrel, ticlopidina. Bloquean los receptores de GP IIb/IIIa: -Anticuerpos monoclonales (abciximab) - Péptidos sintéticos (eptifibátda) Análogos de inhibidores naturales de la agregación (epoprosterol, prostaciclina)

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Es un AINES. Antiagregante plaquetario de elección. Su efecto persiste 4-7 días después de una sola dosis. Mecanismo de acción: Inhibe la agregación provocada por ADP y colágeno. Inhibición irreversible de las ciclooxigenasas (COX). Debería representar descenso en la síntesis de TXA2 plaquetario como PGI2 del endotelio ascular, pero dosis bajas inhiben en mayor grado TXA2. Las cápsulas de absorción entérica biodisponibilidad baja. AAS semivida corta, nivel en plasma dura poco pero la inibición a COX-1 es grande y prolongada. Usos Clínicos: Prevención y tratamiento de pacientes con patología coronaria, accidentes cerebrovasculares o enfermedad vascular periférica.

CLOPIDOGREL Y TICLOPIDINA Ticlopidina Clopidogrel Derivados tienopirídinicos. Poseen actividad antiagregante de amplio espectro. Clopidogrel 40 veces más activo. Mecanismo de acción: Antagonizan la agregación plaquetaria provocada por ADP. Interfieren en el proceso por el que la activación de receptores ADP activan los sitios de fijación para el fibrinógeno impidiendo la fijación del fibrinógeno-complejo IIb/IIIa y la membrana plaquetaria. Usos Clínicos: Prevención de ictus, de IAM o muerte vascular en pacientes con ictus previos. Síndromes coronarios agudos sin elevación de ST. Después de un stent coronario.

ABCIXIMAB Antagonista del complejo GP IIb/IIIa. Anticuerpo monoclonal, producido por recombinación genética, a partir de un anticuerpo monoclonal murino de la GP IIb/IIIa y una región constante derivada de una IgG humana. Eptifibátida: péptido cíclico que antagoniza de forma reversible al receptor GP IIb/IIIa. Tirofibán: molécula no peptídica que antagoniza de forma reversible el receptor GP IIb/IIIa. Administración IV en infusión. Se utiliza en angina inestable y para prevenir reestenosis despues de angioplatía coronaria. Mecanismo de acción: Evita la unión del fibrinógeno a las plaquetas impidiendo la agregación mediante el bloqueo de los receptores de glucoproteína IIb/IIIa. Efectos adversos: hemorragia, inmunogenicidad.

PROSTACICLINA O EPOPROSTENOL Es una prostaglandina (PGI2) inducida por el endotelio. Antiagregante más potente. Efecto vasodilatador. La administración prolongada produce desensibilización de receptores. Vida media de 2-3 min efecto desaparece en 30 min. Administración IV . Se utiliza en diálisis renal. Efectos adversos: Rubor facial, cefalea, náuseas, dolor torácico, bradicardia, hipotensión.

BIBLIOGRAFÍA Farmacología Humana. Flores Jesús. 5ta Edición, 2008. Elsevier, España. Guía de seguimiento farmacoterapéutico obre anticoagulación y procesos trombóticos. Parras Martha. Universidad Granada. España. Anticoagulantes: Farmacología, mecanismo de acción y usos clínicos. Trejo Carlos. Cuad. Cir. 2004; 18: 83-90 Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. Miguel Payá Peris. Departamento de Farmacología. Universitat de València.Con la colaboración de CAVIME, Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios