Inmunoterapia alergeno especifica ¿Tratamiento o placebo? Dra. Ana Martínez-Cañavate Burgos H.U. Virgen de las Nieves Granada

Inmunoterapia especifica (ITE) “La consiste en la administración de dosis progresivamente crecientes de un alergeno para modificar la respuesta inmunológica y clínica a dicho alergeno y, por tanto, para mejorar la enfermedad alérgica clínica”

¿ De qué estamos hablando? Un procedimiento de ≈ 100 años de empleo para el tto. de determinadas enfermedades alérgicas. Uso empírico durante años “Dudas” sobre eficacia y seguridad

Mecanismo de acción + IgG4 (IgA) B IL-10 (TGF-β) Tr APC (CD) IgE IL-4 IT B RESPUESTA ALÉRGICA Th Th2 IT IL-5 Eos Th1 IFN-γ

Cambios inmunológicos provocados por la IT Mediadores: Disminución: Histamina Prostaglandinas D2 TAME esterasa Citoquinas Th2 Aumento: Citoquinas Th1

Cambios inmunológicos provocados por la IT Células: Disminución: Th2 Mastocitos Eosinófilos Basófilos Aumento: Th1

Cambios inmunológicos provocados por la IT Inmunoglobulinas: Disminución: IgE tardío Aumento: IgG1 IgG4 IgE (temprano)

La inmunoterapia en las Guías La inmunoterapia ‘interfiere en los mecanismos básicos de la alergia … provocando un alivio sintomático inmediato y … un efecto preventivo y duradero’ – ARIA ‘Para conseguir liberar de síntomas al paciente en la mayor medida posible … la inmunoterapia debe iniciarse en las primeras etapas del proceso mórbido – ARIA Los ensayos clínicos de inmunoterapia demuestran resultados clínicamente positivos en cuanto a la reducción de las puntuaciones de síntomas y consumo de medicación, así como una mejoria en la hiperreactividad bronquial – GINA Guía del presentador: Las directrices actuales reflejan ya las ventajas que pueden experimentarse con la imunoterapia. El ARIA sugiere utilizar una inmunoterapia específica (IT) para conseguir la mayor ausencia de síntomas posible en el paciente y establece que la inmunoterapia está indicada como complemento a la evitación del alergeno y al tratamiento farmacológico1 El ARIA sugiere también que ’la inmunoterapia debe inicarse en las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad para reducir el riesgo de efectos secundarios y para evitar el posterior desarrollo de una enfermedad grave’.1 Las directrices del GINA sobre el control del asma consideran también el uso de inmunoterapia en el asma, destacando los efectos clínicos positivos de la IT observados en ensayos clínicos en pacientes con asma.2 Los médicos podrían considerar reflexionar sobre estas recomendaciones a la luz de las dificultades asociadas a la evitación del alergeno, debido a la frecuente ubicuidad de los alergenos, y las pruebas crecientes y convincentes de que la inmunoterapia sublingual (SLIT) ofrece un enfoque eficaz y bien tolerado que trata la causa de la enfermedad alérgica y no solo actúa frente a los síntomas . En las siguientes diapositivas se evalúan con más detalle las pruebas a favor de la inmunoterapia específica y las crecientes evidencias a favor de las ventajas del tratamiento sublingual. Bibliografía: Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev NJ (eds). J Allergy Clin Immunol 2001; 108: S147–334. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. GINA Workshop Report (updated 2004). WHO Publications 2004. Bousquet J et al. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: S147-334. GINA Workshop Report (updated 2004). WHO Publications 2004. Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló

Inmunoterapia especifica (ITE) La inmunoterapia específica con alergenos ha sido, por mucho tiempo, un tratamiento polémico para el asma. Las recomendaciones de los organismos profesionales varían de la aceptación cautelosa al rechazo rotundo. Con un creciente interés en nuevas preparaciones de alergenos y en nuevos métodos de administración. Realizar otra revisión sistemática de la inmunoterapia específica con alergenos para el asma. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Inmunoterapia con alergenos para el asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2.

OBJETIVOS • Identificar ensayos controlados aleatorios publicados sobre la inmunoterapia específica con alergenos (hiposensibilización' o "desensibilización") para el asma alérgica. Evaluar la calidad metodológica de estos ensayos controlados aleatorios. Calcular la eficacia general de la inmunoterapia específica con alergenos sobre los síntomas asmáticos, las necesidades de medicación, la función pulmonar, la HRB no específica y la HRB específica al alergeno. Comparar la eficacia de la inmunoterapia con ácaro, polen, caspa animal. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Inmunoterapia con alergenos para el asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2.

Material Se incluyeron setenta y cinco ensayos (52 de 54 ensayos antes incluidos y 23 ensayos nuevos). Se incluyeron 3506 participantes (3188 con asma): 36 ensayos sobre ácaro doméstico; 20 ensayos sobre polen; 10 ensayos sobre caspa animal; 2 sobre moho Cladosporium, 1 al látex 6 ensayos que observaban alergenos múltiples.

Puntuación de síntomas de asma

Puntuaciones de la medicación de asma

Conclusiones: clínica Este metanálisis confirmó que la inmunoterapia con el alergeno específico puede reducir de forma significativa los síntomas del asma y la necesidad de medicación. Se necesita la estandarización de las puntuaciones de los síntomas de asma y de la medicación para una más fácil interpretación de futuros estudios. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Inmunoterapia con alergenos para el asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2.

Parámetros de la función pulmonar

Mayor HRB no específica

Mayor HRB específica HRB específica

Conclusión: función respiratoria No se encontró ningún efecto constante de la inmunoterapia sobre la función pulmonar pero sí se encontró heterogeneidad significativa en los ensayos que informaron las mediciones de FEM. La inmunoterapia con alergenos redujo significativamente la HRB específica del alergeno. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Inmunoterapia con alergenos para el asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2.

Efectos adversos Tres estudios recientes (uno prospectivo[Businco 1995] y dos retrospectivos [Karaayva 1999, Ragusa 1997] informaron la incidencia de reacciones sistémicas no mortales a la inmunoterapia del alergeno inhalante. El número total de participantes fue 4768 y los estudios registraron eventos de 7 a 12 años. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Inmunoterapia con alergenos para el asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2.

Efectos adversos La incidencia de las reacciones sistémicas fue una por 1250 a una por 2206 inyecciones. La mayoría de las reacciones fueron leves. Las defunciones debidas a la inmunoterapia con alergenos fueron sumamente excepcionales, una por un millón a una por dos millones de inyecciones Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Inmunoterapia con alergenos para el asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2.

Conclusiones de los autores La inmunoterapia reduce los síntomas y el uso de los medicamentos para el asma y mejora la hiperreactividad bronquial. Un ensayo encontró que es posible comparar el tamaño del beneficio al de los esteroides inhalados. Debe considerarse la posibilidad de efectos adversos (como anafilaxia). Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Inmunoterapia con alergenos para el asma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2.

Una vía respiratoria: una enfermedad alérgica En la enfermedad alérgica de las vías respiratorias es importante el diagnóstico precoz y preciso Intensidad Rinitis Asma Alérgica Guía del presentador: La enfermedad alérgica crónica de las vías respiratorias es una dolencia única que abarca a la vez rinitis alérgica y asma alérgico. Por consiguiente, los pacientes con rinitis alérgica tienen mayor riesgo de desarrollar asma, y viceversa. Por ejemplo, en el 80% de los pacientes con asma y rinitis aparece enfermedad de las vías respiratorias altas antes o a la vez que el asma. Las personas con rinitis preexistente tienen una probabilidad unas tres veces mayor de desarrollar asma que la población general.1,2,3 La enfermedad alérgica de las vías respiratorias se manifiesta como una única enfermedad. En un extremo se encuentra la enfermedad respiratoria leve de las vías altas (por ejemplo, la rinitis polínica leve) y en el otro la rinitis intensa asociada con asma. Por ejemplo, los pacientes que se encuentren en medio pueden presentar una rinitis de moderada a intensa e hiperreactividad de las vías respiratorias bajas. En este punto no desarrollan síntomas de asma. Si la dolencia empeora, puede aparecer asma. Esto destaca la importancia de un diagnóstico precoz y preciso. Las vías respiratorias altas son el primer punto de contacto para los alergenos. Los estímulos físicos y químicos pueden intensificar la inmunogenicidad del alergeno. Por consiguiente, la nariz suele ser la primera parte afectada de las vías. En otras palabras, órganos aislados pueden ser dianas clínicamente importantes (los pulmones en el asma, la nariz en la rinitis) en los diferentes pacientes, pero la inflamación subyacente es la misma. De hecho, puede producirse inflamación alérgica en órganos no asociados con la enfermedad diagnosticada, como la inflamación intestinal en personas con asma. Bibliografía: 1. Togias A. Mechanisms of nose-lung interaction Allergy 1999; 54(Suppl 57): 94-105. 2. Jacobsen L, Chivato T, Andersen P, et al. The co-morbidity of allergic hay fever and asthma in randomly selected patients with respiratory allergic diseases. Allergy 2002; 57: 23. 3. Simons FE. Allergic rhinobronchitis: the asthma-allergic rhinitis link. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 534-40. Togias A. Allergy 1999; 54 (Suppl 57): 94-105. Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló

La alergia: un problema en aumento Comparación de los síntomas alérgicos entre dos cohortes de nacimiento del Reino Unido 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% Asma Rinitis Eccema alérgico Cohorte 1989-90 Cohorte 2001-02 Porcentaje Guía del presentador: La alergia es una causa principal de mala salud y discapacidad en los países desarrollados. Por ejemplo, una de cada tres personas del Reino Unido tiene al menos una alergia y el número de casos se ha triplicado en los últimos 20 años.1 El equipo de Rizwan realizó encuestas transversales normalizadas sobre salud respiratoria en 1991 y 1998.2 Entre 1991 y 1998 aumentó la prevalencia de asma diagnosticada por el médico, las historias de sibilancias y los ingresos hospitalarios infantiles por enfermedad respiratoria.2 Los niños que viven en zonas más pobres tienen una probabilidad casi tres veces mayor de padecer asma que los procedentes de zonas más ricas.2 Las razones de este aumento no están claras, pero pueden consistir en cambios en la exposición alergénica, la contaminación, la dieta y la exposición a las infecciones infantiles (hipótesis de la higiene).2 Este aumento parece mantenerse, como demuestra un estudio reciente del Reino Unido en el que se ha hecho un seguimiento de dos cohortes, una de niños nacidos en 1989-1990 y la otra de niños nacidos en 20012002. Este estudio demostró una mayor incidencia de rinitis alérgica, asma y eccema en la cohorte de 20012002.3 Bibliografía: Allergy: the unmet need. A blueprint for better patient care. A report of the Royal College of Physicians Working Party on the provision of allergy services in the UK. 2003; 3-4. Rizwan S, Reid J, Kelly Y et al. Trends in childhood and parental asthma prevalence in Merseyside, 1991-1998 J Public Health 2004; 26: 337-42. House of Commons Health Committee. The Provision of Allergy Services. Sixth report of Session 2003-04. Vol I. HC 696-I. The Stationery Office 2004: 10. House of Commons Health Committee. The Provision of Allergy Services. Sixth report of Session 2003-04. Vol I. HC 696-I. The Stationery Office 2004; 10. Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló

Prevención

La IT altera el curso natural de la enfermedad alergica Efecto preventivo Menos eficaz en mayores que en niños La inflamación y el remodelado establecido la puede contraindicar Bousquet y cols. JACI 1988; 82: 971-77 Solo es eficaz, de forma preventiva, si se indica e inicia en el momento del diagnóstico Demoly y Cols. Curr Probl Dermatol 1999; 28: 119-123

La IT reduce el riesgo de desarrollo de asma En niños con rinitis alérgica moderada o intensa Tres años de seguimiento (N=205) Odds ratio 2,52 % de pacientes Guía del presentador: La inmunoterapia específica (IT) parece reducir la probabilidad de aparición de asma en los niños con rinitis estacional. El equipo de Möller reclutó 205 niños de 6 a 14 años (media, 10,7 años) con alergia al polen de gramíneas o abedul, o ambos. Los pacientes tenían una rinitis polínica de moderada a intensa.1 Al comienzo, ningún niño notificó un asma que necesitara tratamiento diario. No obstante, durante la evaluación basal, los médicos encontraron que el 20% de los niños experimentaba asma leve durante la estación polínica. Los niños fueron asignados de manera aleatoria o bien a recibir IT+medicación durante tres años o bien a un grupo control que sólo recibía medicación. Después de tres años, los niños sin asma al comienzo que fueron tratados con inmunoterapia mostraron menos síntomas de asma (odds ratio 2,52) que los niños del grupo control. En otras palabras, la IT parece reducir el riesgo de desarrollar asma entre los pacientes con rinoconjuntivis estacional. El test de provocación con metacolina bronquial mejoró también en los pacientes tratados con inmunoterapia, en comparación con los controles. Bibliografía: Möller C, Dreborg S, Ferdousi HA et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study) J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 251-6. Möller C et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 251-6. Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló

La IT reduce las nuevas sensibilizaciones En niños menores de 6 años con asma por ácaros. Tres años de seguimiento 10 6 4 2 1 12 8 14 Ninguna Gato Perro Alt Gramíneas Nuevas sensibilizaciones Número de pacientes SIT Control Guía del presentador: La inmunoterapia específica (IT) puede prevenir el desarrollo de nuevas sensibilizaciones. El equipo de Des Roches estudió 44 niños asmáticos menores de seis años que eran alérgicos sólo a los ácaros del polvo de casa. La mitad recibió IT (subcutánea). Se hizo un seguimiento de los niños durante tres años.1 El grupo control desarrolló nuevas sensibilizaciones, mientras que diez pacientes (45%) de los que recibieron IT no. En el gráfico se muestran los alergenos responsables de las nuevas sensibilizaciones. Bibliografía: Des Roches A, Paradis L, Menardo JL et al. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 450-3. Des Roches A et al. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 450-3. Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló

La SLIT reduce el riesgo de desarrollo del asma En pacientes con rinitis alérgica. Tres años de seguimiento Odds Ratio 3,80 0% 20% 40% 60% 80% 100% SLIT Control % de pacientes Con asma Sin asma N=8 N=37 N=18 N=26 Guía del presentador: El primer estudio sobre el aspecto preventivo de la Inmunoterapia sublingual lo publicó en 2004 el equipo de Novembre. En ese estudio se evaluaba el tratamiento SLIT en 113 niños de 5 a 14 años (media 7,7 años) con rinitis polínica causada sólo por el polen de las gramíneas y sin otras alergias clínicamente importantes. Al comienzo, ningún niño indicó más de tres episodios de asma estacional durante la epoca de polinización. Los niños recibieron el tratamiento SLIT durante tres años o tratamientos sintomático convencional, como antihistamínicos, esteroides nasales y salbutamol. Después de tres años, era casi cuatro veces (3,8 veces) más probable que los pacientes del grupo control desarrollaran asma, en comparación con los pacientes que recibieron SLIT. 1 Los autores concluyeron que la SLIT ofrece una alternativa segura y eficaz a la inmunoterapia subcutánea. Estos resultados vuelven a resaltar que el asma y la rinitis alérgicas son manifestaciones de la misma enfermedad alérgica e indican que la SLIT puede prevenir el asma en niños con igual eficacia que la SCIT. Bibliografía: Novembre E, Galli E, Landi F et al. Co-seasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 851-7. Novembre E et al. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 851-7. Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló

Meta-análisis de inmunoterapia sublingual (SLIT) Puntuación de síntomas de rinitis Guía del presentador: En 2005, el equipo de Wilson publicó un meta-análisis sobre la eficacia de la Inmunoterapia Sublingual, en comparación con el placebo, para la reducción de los síntomas y del consumo de medicación.1 En general, se incorporaron en el metaanálisis 22 ensayos clínicos con SLIT. Todos los ensayos incluidos eran estudios doble ciego controlados con placebo, de grupos paralelos, en los que se incluyeron pacientes con síntomas de rinitis alérgica y sensibilidad probada al alergeno. En el caso de los estudios con alergenos estacionales (n=14, 346 pacientes con SLIT, 344 pacientes con placebo) la DME (Diferencia Media Estandarizada) combinada fue de 0,3 para las puntuaciones de los síntomas y en los estudios en los que se utilizaron alergenos perennes (n=7, 138 pacientes con SLIT, 131 pacientes con placebo) la DME combinada fue -0,58. En los estudios con alergenos estacionales, la DME combinada fue de -0,36 para las puntuaciones de medicación y en los estudios con alergenos perennes, fue de -0,85. Bibliografía Wilson DR, Torres Lima M, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. Allergy 2005; 60: 4-12. A FAVOR DE LA IT A FAVOR DEL PLACEBO Wilson DR, et al. Allergy 2005; 60: 4-12. Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló

Meta-análisis de inmunoterapia sublingual (SLIT) Puntuación de medicación de rinitis Guía del presentador: En 2005, el equipo de Wilson publicó un meta-análisis sobre la eficacia de la Inmunoterapia Sublingual, en comparación con el placebo, para la reducción de los síntomas y del consumo de medicación.1 En general, se incorporaron en el metaanálisis 22 ensayos clínicos con SLIT. Todos los ensayos incluidos eran estudios doble ciego controlados con placebo, de grupos paralelos, en los que se incluyeron pacientes con síntomas de rinitis alérgica y sensibilidad probada al alergeno. En el caso de los estudios con alergenos estacionales (n=14, 346 pacientes con SLIT, 344 pacientes con placebo) la DME (Diferencia Media Estandarizada) combinada fue de 0,3 para las puntuaciones de los síntomas y en los estudios en los que se utilizaron alergenos perennes (n=7, 138 pacientes con SLIT, 131 pacientes con placebo) la DME combinada fue -0,58. En los estudios con alergenos estacionales, la DME combinada fue de -0,36 para las puntuaciones de medicación y en los estudios con alergenos perennes, fue de -0,85. Bibliografía Wilson DR, Torres Lima M, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. Allergy 2005; 60: 4-12. Bibliografía: A FAVOR DE LA IT A FAVOR DEL PLACEBO Wilson DR, et al. Allergy 2005; 60: 4-12. Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló

INDICACIONES IT ENF. ALERGICA

Indicaciones IT enf. Alergica Gravedad Interferencia vida No control fármacos Enf. Alergica sistémica Vía aérea común Efecto evol. Natural EEAA Cuadro IgE-mediado Relación clara causa-efecto Edades tempranas de la vida Aceptación por el paciente, tras clara explicación NO CONTRAINDICACIÓN

Tratamiento de la enfermedad alérgica respiratoria Intensidad Rinitis Asma Alergia Guía del presentador: La inmunoterapia ofrece una oportunidad única de tratar la enfermedad alérgica de las vías respiratorias abordando la causa de la dolencia en vez de controlar simplemente los síntomas. La inmunoterapia se reconoce ya por su capacidad única de alterar el curso de la enfermedad alérgica y proporcionar una prevención mantenida de los síntomas, a la vez que reduce la necesidad de tratamientos sintomático. De hecho, las directrices ARIA reconocen que la inmunoterapia específica provoca “un alivio sintomático inmediato y (ofrece) al paciente un efecto preventivo y prolongado’, observando que ‘la inmunoterapia se reconoce ahora como complementaria al tratamiento farmacológico para la alergia respiratoria’ y, por tanto, sugiere que ‘la inmunoterapia debe iniciarse en las primeras etapas del curso de la enfermedad … cuando todavía es posible modificar la progresión de la enfermedad’.1 A la luz de las publicaciones crecientes sobre la eficacia de la inmunoterapia subcutánea y sublingual, parece que ahora es el momento apropiado para reconsiderar su papel en el arsenal terapéutico de tratamientos para la enfermedad alérgica de las vías respiratorias. La inmunoterapia podría considerarse como un tratamiento de base junto con el tratamiento farmacológico, la educación del paciente apropiado y la evitación del alergeno, cuando sea factible. Bibliografía: 1. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev NJ (eds). J Allergy Clin Immunol 2001; 108: S147-334. Inmunoterapia Tratamiento farmacológico de la rinitis Tratamiento farmacológico del asma Educación del paciente / Evitación del alergeno Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló

Con efecto a largo plazo demostrado Reducción del 87% en el numero de pacientes con asma a los 5 años de tratamiento y del 90% tras 5 años de interrupción. p=0,001 p=0,001 p=0,001 p=0,001 NS 4 30 31 32 2 1 1 31 24 24 20 23 Guía del presentador: 60 niños, con edades comprendidas entre los 3 y los 17 años y diagnosticados de enfermedad alérgica respiratoria por sensibilización a ácaros, participaron en un estudio observacional en el que 35 fueron tratados con un extracto alergénico de D. pteronyssinus y D. farinae (Grupo SLIT), mientras que 25 eligieron ser tratados exclusivamente con medicación sintomática (Grupo Control). En el periodo basal, en el grupo SLIT 31 niños padecían asma junto con rinitis (sólo 4 padecían sólo rinitis), siendo estas cifras en el grupo control de 23 y 2. Tras 5 años de tratamiento, en el grupo SLIT sólo 4 pacientes padecían asma, mientras que en el grupo control esta cifra era de 24 (p<0.001). A los pacientes del grupo SLIT se les suspendió tras el periodo de 5 años el tratamiento con inmunoterapia, pasando todos los pacientes a ser controlados con medicación sintomática. Tras otros 5 años, observamos que en el grupo SLIT 32 niños estaban libres de asma, mientras que 3 continuaban padeciendo dicha enfermedad. En el grupo control, 24 niños continuaban con asma, y sólo 1 estaba libre de este padecimiento, siendo de nuevo esta diferencia significativa (p<0,001). Por tanto, podemos concluir que la inmunoterapia sublingual es capaz de reducir significativamente la presencia de asma, siendo además capaz, 5 años después de finalizado el tratamiento, de seguir protegiendo al paciente de padecer dicha enfermedad. Bibliografía: 1. Di Rienzo V et al. Long-lasting effect of sublingual immnotherapy in children with asthma due to house dust mite: a 10 year prospective study. Clin Exp Allergy 2003; 33: 206-210 Nº de pacientes 10 4 3 SLIT CONTROL SLIT CONTROL SLIT CONTROL T0 T5 T10 Asma No Asma Di Rienzo V et al. Clin Exp Allergy 2003; 33: 206-210

Evolución de la inmunoterapia 1900's 1960's 1986 1995 1998 2003 2004 Desarrollo de la IT SUBCUTÁNEA Primer estudio DBPC con IT SUBLINGUAL Publicación del documento OMS sobre vacunas alergénicas - Publicación del Position Paper de IT SUBLINGUAL Desarrollo del liofilizado oral de gramíneas Guía del presentador: Aunque en muchas zonas de Europa, se considera que la inmunoterapia es un tratamiento relativamente poco probado, se introdujo hace casi 100 años en forma de SCIT y se ha ido perfeccionando desde entonces. La mayoría de los estudios clínicos, sin embargo, han tenido lugar desde la década de 1960 y los tratamientos estandarizados han sido una característica de los últimos 25 años.1 Si bien en directrices como el ARIA y el GINA se acepta la inmunoterapia como un tratamiento eficaz y apropiado de la enfermedad alérgica de las vías respiratorias, el uso de SLIT no se considera todavía parte de la práctica habitual en algunas áreas. La llegada de opciones de tratamiento, como la inmunoterapia sublingual, y, más recientemente, los tratamientos con el liofilizado oral de gramíneas, ha aumentado la comodidad y la tolerabilidad de la inmunoterapia, ampliando el perfil de pacientes que podrían beneficiarse de esos tratamientos. Estos nuevos avances en el campo de la inmunoterapia ofrecen la posibilidad de utilizarla como un tratamiento de base en la enfermedad de las vías respiratorias en combinación con tratamientos sintomáticos, según se precisen. Bibliografía: Abramson M.J. , Robert M. Puy, Weiner J.M. Is allergen immunotherapy effective in astham? A meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:969-74 Bousquet J., Lockey R.F., Malling H.J. With Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; 44(53):6-42 Mailling H.J., Abreu Nogueira J., Alvarez-Cuesta G., Björksten B., Bousquet J., Caillot D., Canonica G.W., Passalacqua G., Saxonis-Papageorgiou P., Valovista G. Local immunitherapy. Allergy 1998; 53:933-944 Bousquet J. Sublingual immunotherapy: from proven prevention to putative rapid relief of allergic symptoms. Allergy 2005; 60: 1-3. Lanzamiento de IT SUBLINGUAL en envase unidosis (SLITone®) - Meta-análisis sobre IT SUBLINGUAL ( Wilson et al.) Desarrollo de la IT SUBLINGUAL Meta-análisis de Abramson Abramson MJ et al. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:969-74 Bousquet J et al. Allergy 1998; 44(53):6-42 Malling HJ et al. Allergy 1998; 53:933-944 Bousquet J et al. Allergy 2005; 60: 1-3. Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló

Desarrollo clínico del liofilizado oral de gramíneas 2001 2002 2003 2004 2005 2006 GT-01 Seguridad en rinoconjuntivitis +/- asma GT-02 Eficacia / seguridad en rinoconjuntivitis +/- asma 1100 pacientes expuestos al liofilizado oral de gramíneas GT-03 Seguridad en rinoconjuntivitis +/- asma GT-04 Seguridad en rinoconjuntivis + asma Guía del presentador: Tras el GT-01, un estudio de seguridad inicial con el liofilizado oral de gramíneas, ALK-Abelló se embarcó en el GT-02, uno de los programas de investigación clínica más ambicioso jamás realizado en el mundo sobre inmunoterapia (pacientes aleatorizados totales = 1750, pacientes totales expuestos = 1100) para investigar la eficacia y la seguridad del nuevo liofilizado oral de gramíneas. Ahora se ha evaluado ampliamente la seguridad del liofilizado oral de gramíneas en todos los tipos de pacientes. En este módulo informamos sobre los resultados de los estudios GT-02, GT-07 y GT-08 donde se toleraron dosis de hasta 1.000.000 SQ-T, (2.500, 25.000 y 75.000) lo que indica el amplio margen de seguridad de que disponemos con este producto y se pudo evaluar las ventajas de ampliar la fase de tratamiento preestacional a más de 10 semanas. GT-07 Seguridad / eficacia en rinoconjuntivitis +/- asma GT-08 Eficacia / seguridad en rinoconjuntivitis +/- asma periodo pretratamiento 6 meses Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló

GT-02: Puntuación de síntomas y Medicación en Rinoconjuntivitis 40 p=0,012 30 p=0,002 29% 20 respecto al placebo % de reducción 21% p=0,588 p=0,583 10 p=0,779 p=0,902 Guía del presentador: En el estudio GT-02, las puntuaciones de síntomas y medicación en rinoconjuntivitis mejoraron después del tratamiento con el liofilizado oral de gramíneas, en comparación con el placebo, en un subgrupo de pacientes tratados al menos durante ocho semanas antes del comienzo del periodo de polinización. Esta mejoría demostró una notable relación entre la dosis y la respuesta: se observó una respuesta significativa en el grupo de dosis de 75.000 unidades SQ-T. Conclusiones del estudio GT-02: - Clara relación dosis – respuesta. - Reducción significativa de síntomas y del uso de medicación. - Mejoría significativa de la calidad de vida y de los días “buenos”. - El perfil global de acontecimientos adversos estuvo dominado por reacciones locales leves. - Pocos pacientes se retiraron por acontecimientos adversos. Bibliografía: Durham S.R., Yang W.H. Pedersen M.R., Johansen N., Rak S. Sublingual immunotherapy with one-daily grass allergen tablets: A randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjuntivitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 802-9 -10 2.500 SQ-T 25.000 SQ-T 75.000 SQ-T Síntomas Medicación Durham SR et al. J. Allergy Clin Immunol 2006; 117:802-9 Copyright © Marzo 2005 ALK-Abelló

GT-07 Eficacia Puntuación Síntomas Uso de medicación 5 P=0.004 P=0.036 4 41% 37% 3 2 1 Guía del presentador: Durante el estudio GT-07, el tratamiento con el liofilizado oral de gramíneas produjo una mejoría significativa de la eficacia clínica, con una reducción del 37% en la puntuación de síntomas y una reducción del 41% en la puntuación de consumo de medicación. Este resultado constituía una mejora con respecto a los resultados observados en los análisis anteriores del GT-02. Bibliografía: Dahl R., Stender A., Rak S. Specific immunotherapy with SQ-standarized grass allergen tablet in asthmatics with rhinoconjuntivitis. Allergy 2006; 61:185-190 Placebo N=32 75,000 SQ-T N=61 Placebo N=32 75,000 SQ-T N=61 37% de reducción en los síntomas de rinoconjuntivitis, además del efecto placebo 41% de reducción el consumo de medicación, además del efecto placebo Dahl R. et al. Allergy 2006; 61:185-190 Copyright © March 2005 ALK-Abelló

GT-08 Puntuación de síntomas y medicación en la rinoconjuntivitis 30% de reducción en síntomas 38% de reducción en el consumo de medicación Media de puntuación de síntomas y consumo de medicación Sintomas Consumo de medicación P<0.0001 - 30% P<0.0001 - 38% Guía de presentador: Desde la primera estación polínica, la tableta de gramíneas provoca importantes beneficios clínicos: 30% de reducción en síntomas añadido al efecto placebo (P<0,0001) 38% de reducción en el uso de medicación sintomática añadido al efecto placebo (P<0,0001) Bibliografía: Dahl R., Kapp A., Colombo G., de Monchy J.G.R., Rak S., Emminger N. Fernández Rivas M., Ribel M., Durham S.R. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with grass allergen tablets for seasonal allergic rhinoconjuntivitis. J. Allergy Clin Immunol 2006; 118:434-40 Placebo n=318 75,000 SQ-T n=316 Placebo n=318 75,000 SQ-T n=316 Dahl R. et al. J. Allergy Clin Immnunol 2006; 118:434-40 Copyright © March 2005 ALK-Abelló

Conclusión Los pacientes tratados con el liofilizado oral de gramíneas tuvieron una reducción altamente significativa en síntomas y consumo de medicación para la rinoconjuntivitis Los sujetos tratados con el liofilizado oral de gramíneas experimentaron un incremento altamente significativo en el número de días buenos y en la calidad de vida El tratamiento pre-estacional parece aumentar la eficacia El liofilizado oral de gramíneas es seguro como tratamiento de administración domiciliaria en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica y asma leve-moderado por sensibilización a dicho polen Bibliografía: Dahl R., Kapp A., Colombo G., de Monchy J.G.R., Rak S., Emminger N. Fernández Rivas M., Ribel M., Durham S.R. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with grass allergen tablets for seasonal allergic rhinoconjuntivitis. J. Allergy Clin Immunol 2006; 118:434-40 Dahl R. et al. J. Allergy Clin Immnunol 2006; 118:434-40 Copyright © March 2005 ALK-Abelló

Conclusiones It es eficaz y segura en niños Hoy dia podemos elegir vía de administración y pauta de administración Próximamente dispondremos de la vía sublungual-oral monocomponete