Memantina en la Enfermedad de Alzheimer Moderada a Severa Reisberg B., Doody R., Stöffler A., Schmitt F., Ferris S.H. y Möbius H.J. New England Journal of Medicine 2003, 348:1333–1341

No. de pacientes N = 252 (pacientes externos) Diagnóstico Enfermedad de Alzheimer probable Diseño Estudio multicéntrico, controlado, doble ciego Edad  50 años (media 76) SeveridadMMSE 3 – 14 (media 7.9) FAST ≥ 6a, GDS 5 – 6 Dosis; duración20 mg memantina/día; 28 semanas Parámetros prim. Global: CIBIC-plus de eficacia Función: ADCS-ADL 19 Parámetros sec. Cognición: SIB, Comportamiento: NPI de eficacia MMSE, FAST, GDS, Utilización de Recursos en Demencia (RUD) Diseño del Estudio Reisberg et al., N Engl J Med 2003

Disposición de los pacientes Pacientes tamizados N = 345 Pacientes aleatorizados N = 252 Salidas del tamizaje N = 93 (27%) Completaron N = 84 (67%) Retiros N = 42 (33%) Placebo N = 126 Memantina N = 126 Completaron N = 97 (77%) Retiros N = 29 (23%) Reisberg et al., N Engl J Med 2003

Beneficio significativo de la Memantina en la Impresión Clínica Global (CIBIC-Plus) Puntaje global de CIBIC-Plus * p = versus placebo N = 126 ambos grupos N = 105 N = 84 N = * N = 97 Análisis de CO 4.0 = sin cambio Reisberg et al., N Engl J Med 2003 Semana 01228Punto final (LOCF) N = 118 Mejoría Empeoramiento Memantina (20 mg/día) Placebo

Beneficio de la Memantina en la Impresión Clínica Global (CIBIC-Plus) después de 28 semanas Frecuencia relativa (%) Puntaje global de CIBIC-Plus Reisberg et al., N Engl J Med 2003 Mejoría Empeoramiento Memantina (20 mg/día) Placebo Análisis de CO 4.0 = sin cambio

Beneficio significativo de la Memantina en las actividades cotidianas Diferencia del puntaje ADCS-ADL 19 * p = versus placebo Reisberg et al., N Engl J Med 2003 Análisis de CO Media del cambio desde el inicio * N=119 N = 107 N = 117 N = 97 N = 84 N = 106 N = 124 N = 123 Semana Mejoría Empeoramiento Memantina (20 mg/día) Placebo N = 126 Ambos grupos Punto final (LOCF)

Beneficio de la Memantina en las actividades cotidianas (ADCS-ADL 19 ) ‡ p < 0.1 versus placebo, * p < 0.05 versus placebo Análisis de CO Media del cambio desde el inicio a la semana 28 Reisberg et al., N Engl J Med 2003 Diferencia del puntaje ADCS-ADL 19 Viajes fuera del hogar Uso del teléfono Sacar la basura Limpiar una mesa Conversar * * * ‡ ‡ Memantina (20 mg/día) Placebo

Beneficio significativo sobre la cognición (Severe Impairment Battery) Diferencia del puntaje SIB * p = versus placebo Reisberg et al., N Engl J Med * N = 119N = 107 N = 117N = 97 N = 83 N = 106 N = 123 N = 124 Memantina (20 mg/día) Placebo Semana Mejoría Empeoramiento N = 126 Ambos grupos Análisis de CO Media del cambio desde el inicio Punto final (LOCF)

Beneficio de la Memantina sobre la cognición (Severe Impairment Battery) Orientación al nombre Construcción Habilidad visual-espacial Praxis Atención Lenguaje Orientación Memoria Interacción social * * Reisberg et al., N Engl J Med 2003 * p < 0.05 versus placebo Diferencia del sub-puntaje de la categoría SIB Memantina (20 mg/día) Placebo Análisis de CO Media del cambio desde el inicio a la semana 28

Beneficio significativo de la Memantina sobre la función (FAST) Diferencia del puntaje FAST Reisberg et al., N Engl J Med 2003 * p = versus placebo * N = 126 ambos grupos N = 105 N = 84 N = 107 N = 97 N = 118 N = 121 Semana Mejoría Empeoramiento Memantina (20 mg/día) Placebo Análisis de CO Media del cambio desde el inicio Punto final (LOCF)

Significativamente más pacientes respondieron al tratamiento con Memantina Mejoría o estabilización en :29%10% CIBIC-Plus yN = 36N = 13 SIB o ADL Población ITT Valor faltante = sin repuesta * El valor p está basado en la prueba de exactitud de Fisher Reisberg et al., N Engl J Med 2003 Definición MemantinaPlacebo Valor-p * de respuesta (N = 126)(N = 126)

CIBIC-Plus** ADCS-ADL SIB Beneficio significativo de la Memantina en los principales parámetros de eficacia *Los valores p están basados en la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney para la comparación entre los tratamientos Reisberg et al., N Engl J Med 2003 Análisis de CO Media del cambio desde el inicio ** 4.0 = sin cambio MemantinaPlacebo Diferencia Valor-p* (N = 97)(N = 84)

Buena seguridad y tolerabilidad de Memantina Eventos adversos más frecuentemente reportados (incidencia >10%) No. de pacientes 126 (100%)126 (100%) No. de pacientes con EA 106 (84%)109 (87%) Agitación 23 (18%)40 (32%) Incontinencia urinaria 14 (11%)14 (11%) Infección del tracto urinario 7 (6%)17 (13%) Insomnio 13 (10%)10 (8%) Diarrea12 (10%)10 (8%) Reisberg et al., N Engl J Med 2003 MemantinaPlacebo

Resumen Beneficio estadísticamente significativo de la memantina en comparación al placebo en tres niveles independientes: impresión clínica global capacidad funcional en las actividades cotidianas cognición en la enfermedad de Alzheimer moderada a severa Buena seguridad y tolerabilidad de la memantina Reisberg et al., N Engl J Med 2003