APROBACION F.D.A.

NUEVAS APLICACIONES DE YASMIN: STPM - SDPM ACNE E HIRSUTISMO DESEMPEÑO SEXUAL RICARDO MARTIN O. MD MSc

Qué esperan las mujeres de un Anticonceptivo? Efectivo Seguro Mínimos efectos secundarios Peso Piel Presión arterial PMS Calidad de Vida Reversible Buen control de ciclo

STPM / SDPM Perspectiva 45 % nunca han hablado con su médico 84% nunca oyeron del STPM/SDPM 24% con síntomas severos no consultó 24 % con síntomas severos MD NO PRESTÓ ATENCION Why do so few women seek help? 2000 J Wom Repr Gender Based-Medicine

Interfiere actividades STPM / SDPM Definición Desorden psicoendocrino Crónico Leve - Severo Pobremente entendido Aparición Sistemática Caracterizado síntomas físicos y psicológicos Interfiere actividades diarias y relaciones interpersonales Cronje et al. Hum Rep 2004, Sep 19 (9)

Sintomatología Premenstrual Un espectro de síntomas físicos y afectivos S P M SDPM Trastorno Disfórico Premenstrual Los síntomas afectivos son predominantes y severos - Irritabilidad, ánimo bajo, ansiedad, depresión, desconcentración Alteraciones funcionales Síntomas físicos - sensibilidad mamaria, embotamiento Prevalencia: 3-5% Síndrome premenstrual Los síntomas físicos son predominantes - sensibilidad mamaria, embotamiento, Los síntomas afectivos son menos severos Pocá o ninguna alteración funcional Prevalencia: 70-80% Initially described as "Late Luteal Phase Disorder" (LLPDD) in DSM-III-R and renamed "Premenstrual Dysphoric Disorder" (PMDD) in DSM-IV, these criteria differentiate PMDD from PMS, a syndrome that demonstrates less premenstrual magnification and milder physical and psychological disturbances. In PMDD, the mood symptom (irritability) is usually the chief complaint. Epidemiological surveys have estimated that 20-80% of women of reproductive age experience PMS, yet in 3-5% of patients, these symptoms are associated with significant morbidity, severe enough to interfere with normal functioning in work and interpersonal relationships. This is the subset of women with PMDD. Los síntomas aparecen regularmente durante la semana anterior al inicio de la menstruación (fase luteal del ciclo menstrual) y desaparecen con la llegada de la menstruación

IMPACTO La mayoría de mujeres en edad reproductiva los ha sentido Los síntomas pueden ser los suficientemente severos para causar un efecto negativo que se extiende a familiares y colegas 1Sveinsdóttir H & Bäckström T. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 405–13 2Wittchen HU, et al. Psychol Med 2002; 32: 119–32 3Hylan TR, et al. J Womens Health Gend Based Med 1999; 8: 1043–52

ESTUDIO EN L.A.-EUROPA Clasificación de SPM según ACOG Clasificación de SDPM según DSM-IV PREGUNTAS: Alguna vez ha sentido los síntomas En caso +, si ellos interferían con su vida diaria Si usan AO 4085 pacientes 1American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin 2000; 15: 1–9 2American Psychiatric Association 1994. Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders (DSM). 4th Edition. Washington, DC

IMPACTO SPM SDPM L.A. : 46.9% EU: 33.1% L.A. : 6.0% EU: 2.5% Backstroem T et al World Congress on Hum Repr. Italy Marzo 2005

IMPACTO Signos Físicos Signos Emocionales

EL SPM Y/O SDPM AFECTA LAS ACTIVIDADES DIARIAS 75.3% 83.2% 78.4% 71.4% 83.3% 82.9% 72.6% Figure 1. The percentage of women from European and Latin American countries classified as having PMS whose daily life activities are negatively affected by premenstrual symptoms. High proportions of women from both regions indicated that premenstrual symptoms negatively affected their daily life activities. The negative affects were slightly higher among women with PMS or women who expressed symptoms of PMDD from the European countries compared with women with PMS or symptoms of PMDD from the Latin American countries. Symptoms of PMDD had a greater negative impact on daily life activities than did PMS.

ACTIVIDADES DIARIAS MAS COMUNMENTE AFECTADAS 62.0% 48.6% 63.6% 47.2% 64.3% 44.2% 89.2% 70.9% The most common daily life activities negatively affected by premenstrual symptoms among women classified as having PMS or expressing symptoms of PMDD (Women with either PMS or symptoms of PMDD and have at least one daily life activity negatively affected) A wide variety of daily life activities were negatively affected by premenstrual symptoms among women with PMS or women with symptoms of PMDD. Of the total group, the most affected activities were partnership and family activities (71%), housekeeping activities (60%) and working performance (65% among full- or part-time workers). Symptoms of PMDD had a greater impact on each activity than did PMS. 76.6% 59.9% 32.2% 25.2% 76.2% 64.9%

“Los síntomas afectan mi vida diaria” 20% 23% 45% 49% 8% 10% 19% Figure 3. The negative impact on daily life activities among women who use oral contraceptives and women who do not use oral contraceptives. In 51.4% of women using oral contraceptives, premenstrual symptoms improved or totally disappeared. Symptoms of PMS and PMDD had less of a negative impact on the daily life activities of women who were oral contraceptives users compared with non-oral contraceptive users 27% of oral contraceptive users reported that premenstrual symptoms affected their daily life activities ‘very much’ or ‘quite a bit’ compared with 33% of non-oral contraceptive users.

Conclusiones El SPM y SDPM afectan la actividad diaria Impacto mucho mayor en mujeres con SDPM El impacto se ve especialmente alrededor de los compañeros de trabajo y de la familia Los anticonceptivos orales mejora diferencialmente este problema Las mujeres estudiadas en L.A. presentan una incidencia mayor de esta patología que en Europa Backstroem T et al World Congress on Hum Repr. Italy Marzo 2005

Síndrome Disfórico Premenstrual

SDPM FACTORES DE RIESGO EDAD ANT DE ENF PSIQUIATRICA (70%) GENETICOS BAJA PARIDAD FACTORES SICO-SOCIALES Kaur G. et al. Clev Clin J Med 2004;71:303

SDPM Fisiopatología Compleja Interacción Producción esteroides ováricos Péptidos opioides endógenos Neurotransmisores centrales Serotonina GABA Prostaglandinas Sistema autónomo Disminución actividad NE en fase lútea Brain Res 2004 sep 10,1020(1-2)l Crt Rev Neurobiol 2003;15(3-4) Neuropsych 2004;501(1)

SDPM RESPUESTA ANORMAL A NIVELES NORMALES DE ESTEROIDES NIVELES BAJOS DE NEUROTRANSMISORES SEROTONINA BAJA MEJORIA CON INHIBIDORES DE LA RECAPTACION MENOS ENDORFINAS

STPM / SDPM - Dx SPM SDPM # síntomas 1 5 – 11 Dx ICD-10 DSM-IV Compromiso social no requerido requerido Puntuación sintomática no requerido requerido ICD-10 Int Statist Classif of Disease 10th revision Dx&Stat Manual of Mental Disorders 4th

SINTOMAS Los síntomas interfieren con la vida diaria 5 o más síntomas: Animo deprimido Tensión y/o ansiedad marcadas Labilidad afectiva marcada Irritabilidad / mal genio Menos interés en actividades diarias Falta de energía Cambios en el apetito Cambios en patrón de sueño Sensación de pérdida de control Dificultad para concentración Síntomas somáticos Los síntomas interfieren con la vida diaria Se deben confirmar con la puntuación en por lo menos 2 ciclos DSM-IV

STPM / SDPM - Dx Diferencial ENF TIROIDEA MIGRAÑA SIND FATIGA CRONICA COLON IRRITABLE ANEMIA ENDOMETRIOSIS DESORDENES PSIQUIATRICOS ABUSO DE DROGAS - ALCOHOL ICD-10 Int Statist Classif of Disease 10th revision Dx&Stat Manual of Mental Disorders 4th

SINDROME DISFORICO PREMENSTRUAL Impacto en calidad de vida Actividades diarias (incumplen 7.2 d/mes) Alteración vida social (>50% reducción) Afecta relaciones pareja, hijos, amigos Ausentismo laboral (2.5 d/mes) Dean et al. 2004 Jul 46(7) J Occup Envir Med Endicott et al, 2000 J Wom Health Med Gender Based-Med

STPM / SDPM Terapéutica Cambios en estilo de vida Reducir ingesta de sal, azúcar, cafeína, productos lácteos y alcohol Dieta fraccionada Ejercicio Yoga Relajación y manejo del stress Disminuir tareas en fase lútea Kaur G. et al. Clev Clin J Med 2004;71:303

STPM / SDPM Terapéutica Inhibidores de recaptación de Serotonina Fluoxetina Sertralina Inhibidores de la Ovulación Análogos GnRH Anticonceptivos combinados DRSP+EE Cambio de Estilo de vida Placebo Saudi Med J 2004 Jun 25(6)

STPM/SDPM Terapéutica Serotonina: Regulación del apetito Control del impulso Debido a interacción entre Estrógeno y sistema serotoninérgico Mejoría en grupo DRSP+EE Acné Apetito Impulso por comer Admon continua Freeman EW. 2004, CNS Drugs 18(7)

Inhibidores de Ovulación GnRH-análogos Análogos GnRH + add back Eficacia OR : 0.78 Más eficaz para síntomas físicos que comportamentales Add-back no reduce la eficacia Reduce efectos colaterales de GnRH-a 2004 Wyatt et al. BJOG jun 111(6) Metanalisis

Cambios Estilo de Vida Ejercicio Reducción de stress Evitar consumo de Grasas Comida “paquete” Comidas alta concentración de carbohidratos Sal Cafeína Cigarrillo BJOG 2004, jun 111(6) Nagata et al

Inhibidores de Ovulación ACO: Drosperinona + Etinil Estradiol Tratadas con DRSP/EE mostraron un significativo cambio respecto a la basal de los 22 items Diferencia significativa en (p=0.027): Apetito Acne Ansiedad de comer Diferencias consistentes en: Estado depresivo Labilidad emocional Journal Of Women’s Health & Gender-based Medicine Volume 10, Number 6, 2001, Mary Ann Liebert, Inc

MEDICAMENTOS APROBADOS POR LA F.D.A.

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Estrógenos Riñón RENINA Hígado Angiotensinógeno (retiene sodio y agua) DROSPIRENONA Angiotensina I ALDOSTERONA Suprarrenal Angiotensina II (sed y sal) (vasoconstricción)

DRSP EFECTOS CLINICOS DE LA ACTIVIDAD ANTIMINERALOCORTICOIDE Hígado Angiotensinógeno Angiotensina I Angiotensina II Bloquea la Aldosterona a Nivel receptor Glándula suprarrenal Aldosterona Riñón Menor retención de sodio y agua Volumen plasmático Peso Síntomas relacionados con la retención de agua Sin modificación de la tensión arterial

Inhibidores de Ovulación DRSP+EE Boschitsch E et al. Eur Contracept Rep Health Care.5(Suppl 3) 2000:34-40 The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2003;8:37–51

EE/DRSP disminuyó en el COPE (calendar of premenstrual experiences) 2 Línea de base Ciclo 3 1 5 COPE score 1 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 1 1 1 2 1 3 1 4 - 1 4 - 1 3 - 1 2 - 1 1 - 1 - 9 - 8 - 7 - 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 Día después de comienzo del sangrado Día antes del sangrado

Comparación con Placebo Efficacy of a New Low-Dose Oral Contraceptive with Drospirenone in Premenstrual Dysphoric Disorder Yonkers K et al Obstet & Gynecol Sept 2005;106:492

Comparación con Placebo Estudio aleatorizado doble ciego multicéntrico 450 pacientes con Yasmin o placebo Daily Record of Severity of Problems DRSP 48% de pacientes mejoraron la sintomatología por lo menos un 50% RR para grupo placebo: 1.7 Obstet & Gynecol Sept 2005;106:492

Comparaciones- vs LNG Contraception 2005;71:1-7 AFECTO NEG RETENCION CONCENTRACION OTROS Soledad Mastalgia Insomnio Apetito Ansiedad Aumento peso Olvido Bienestar Alt Animo Edema senos Confusión Pelo Llanto Alt piel Pobre juicio Irritabilidad Alt Concentración Tensión Distraída Tristeza Poco coordinación Desasosiego Accidente menores Contraception 2005;71:1-7

Comparaciones – Cambios Totales Soledad-Ansiedad-Animo-Llanto-Irritabil -Tensión- Triste- Tranquil Puntajes

Comparaciones-Retención Hídrica RETENCION HIDRICA Insomn Olvido Confus Juicio Concentr Distraida Coordina AFECTO NEGATIVO

Comparaciones- Totales Sentirse bien Apetito Pelo

CONCLUSIONES YASMIN® es mas eficiente en el manejo de la sintomatología premenstrual y de SDPM que el placebo y que otros combinados Mejora la sintomatología física del SPM y afectiva del SDPM Es el único ACO recomendado por la Cleveland Clinic Foundation para esta indicación.

Hiperandrogenismo en la mujer Es una condición determinada por el exceso de actividad androgénica en el organismo femenino que se manifiesta, entre otros sectores, a nivel de la unidad pilo-sabácea, determinando: Acné Hirsutismo Seborrea

FISIOPATOLOGIA INSULINA LH HIGADO TECA SHBG T total T libre

Hiperandrogenismo en la mujer El exceso de actividad androgénica puede estar determinando por un incremento en: Los niveles de andrógenos circulantes La respuesta del organismo (con niveles androgénicos normales) Por lo tanto, esta condición exige un tratamiento integral, que solucione, tanto un exceso de andrógenos circulantes, como un posible exceso en la forma en que el organismo de la mujer responde a las hormonas masculinas.

OC´s & Tratamiento del hiperandrogenismo Cualquier OC combinado puede determinar cierta mejoría en un cuadro de hiperandrogenismo, debido a que todos ellos reducen los niveles de andrógenos circulantes, por 2 mecanismos: Efecto antigonadotropo (  producción ovárica de andrógenos)  SHBG (  andrógenos libres en plasma)

Comparación de Potencia Antiandrogénica entre Progestinas Potencia antiandrogénica (Hershberger test) Muhn P. et al. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Contraception 1995; 51: 99-110 Stölzer W. et al. Tierexperimentelle Charakterisierung des Gestagens Dienogest (STS 557). II. Antigonadotrope, gestagene, estrogene und antiandrogene Wirkungen. III Jenaer Symposium zur hormonalen Kontrazeption, 1985

(n = 20) DRSP LNG

Efectos del Mecanismo Antiandrogénico Receptores androgénicos SEBO INFLAMACION COLONIZACION MICROBIANA DROSPIRENONA Receptores androgénicos ( SHBG ) ORGANOS BLANCO ANDROGENOS CIRCULANTES

El acné y su manejo con Yasmin® * * Boschitsch E, et al, Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5 (suppl 3): 34-40 (*) Comparado a la basal, p= 0.0001

Efecto en Acné y Seborrea -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 EFECTO EN PRODUCCION DE SEBO EFECTO SOBRE ACNE * % CAMBIO PROMEDIO Comparado con la basal * p < 0.0001 * 1 3 6 9 ciclos Boschitsch E . Eur Contracept Rep Health Care.5(Suppl 3) 2000:34-40

Efecto de DRSP vs. CPA en Acné y Seborrea van Vloten, Haselen, Zuuren, Gerlinger, Heithecker Oral Contraceptives for Acne and Seborrhea Cutis, Vol. 69, April 2.002

Efecto de DRSP vs. CPA en Acné y Seborrea van Vloten, Haselen, Zuuren, Gerlinger, Heithecker Oral Contraceptives for Acne and Seborrhea- Cutis, Vol. 69, April 2.002

Androstenediona nmol/L Perfil Hormonal DRSP / EE CPA/EE BASAL 9 CICLOS BASAL 9 CICLOS LH U/L 6.23 1.38 4.99 1.09 T total nmol/L 1.31 0.94 1.24 1.05 T libre nmol/L 0.0028 0.0065 0.0023 0.0074 DHEA-S nmol/L 6943 4166 6390 4320 Androstenediona nmol/L 8.85 6.68 8.88 6.59 SHBG nmol/L 55.5 184.2 58.9 190.3 van Vloten W A, Cutis 69;2002:1-15

> EE+DRSP = EE+Ciproterona > > placebo > Am J Clin Dermatol 2004 Dic;5:1 Revisión Sistemática de la Literatura sobre ensayos clínicos Aleatorizados en los cuales se compararan AO con placebo o con otro AO en el tratamiento de acné vulgaris en mujeres en los últimos 10 años EE+DRSP = EE+Ciproterona > EE+DSG > EE+GSD > placebo EE + CMA > EE + LNG

Los AOC con Ciproterona o Drospirenona son CONCLUSION Los AOC con Ciproterona o Drospirenona son el tratamiento de elección en Acné e Hirsutismo, y su potencia clínica es similar como Anti-androgénicos periféricos. Am J Clin Dermatol 2004 Dic;5:1

Síndrome de Ovario Poliquístico HIGADO ANGIOTENSINOGENO SHBG COLESTEROL T LIBRE Insulina PREGNENOLONA PROGESTERONA GRANULOSA 17-OH-PROGESTERONA TECA Androstenediona Estrona Testosterona Aromatasa Estradiol

Estimulación Simpática AUMENTO MASA GRASA HIPERTROFIA e HIPERPLASIA DEL ADIPOSITO D A Ñ O V S C U L R INTERLEUKINA-6 ALDOSTERONA MOLECULAS PRO-INFLAMATORIAS Fact Necr Tumoral α ANGIOTENSINA II LEPTINA Estimulación Simpática HTA Sharma AM. Acta Diabetol. 2005 Apr;42 Suppl 1:S3-8

MANEJO 1. MANIFESTACIONES CUTANEAS: ACNÉ-HIRSUTISMO Anticonceptivos Las combinaciones de E+P siguen siendo el tratamiento predominante en acné en SOP b. Los estrógenos inhiben secreción de LH c. Inducen producción de SHBG hepática d. Disminuyen la cantidad de T libre e. La Drospirenona +EE “es ideal para el tratamiento del acné e hirsutismo del SOP” Guido M et al J Endocrinol Clin Metab 2004;89:2817-23

MANEJO CONTROVERSIAS: Los ACO mejoran el acné e hirsutismo, pero a algunos de ellos tienen efectos sobre la tolerancia a la glucosa. La Drospirenona no altera la CTG ni la resistencia a la Insulina La Ciproterona es la progestina más potente La Drospirenona tiene el segundo lugar, pero además aumenta la SHBG y tiene efecto antimineralocorticoide

TRATAMIENTOS ACTUALES Ehrmann D.NEJM 2005;352:1223

PORCENTAJE CAMBIO RELATIVO DE PESO

REDISTRIBUCION GRASA Ibanez L, De Zegher F., Hum Reprod. 2004

SEXUALIDAD Y YASMIN

SEXUALIDAD Base Planificación n=80 3m 6m 9m Placer 3.6 3.8 3.7 3.8 Frec 2.8 3.2 3.1 3.3 Deseo 3.5 3.6 3.5 3.4 Orgasmo 2.9 3.4 3.5 3.4 Dispareunia 1.7 1.3 1.4 1.3 Carusso S. et al Contraception 2005;72:19

SEXUALIDAD Carusso S. et al Contraception 2005;72:19

Conclusiones Yasmin ® probó ser efectivo en mejoría de diferentes marcadores de desempeño sexual Yasmin ® aumentó la libido, frecuencia de coito y satisfacción Yasmin ® mejora la lubricación, deseo y dispareunia, pero el efecto de DRSP es la responsable del resto de marcadores Yasmin ® por consiguiente asegura mejor adherencia Carusso S. et al Contraception 2005;72:19