Jornadas anuales de actualización en Hematología Tratamiento paliativo y de soporte en el paciente hematológico Belén Vera García, Noviembre 2011 - Disnea, diarrea y hemorragia digestiva alta-

Concepto Sensación subjetiva Conciencia desagradable de dificultad o necesidad de incrementar la ventilación Sólo el enfermo puede cuantificar su intensidad y características Uso de musculatura respiratoria accesoria Taquipnea no es sinónimo de disnea

Centro respiratorio Mecanoreceptores Quimioreceptorres Actividad neural Vía aérea Diafragma Musculatura accesoria

Prevalencia 65-70% de los carcinomas broncogénicos Síntoma principal en la fase de enfermedad avanzada 20-40% de todos los cánceres avanzados y terminales Fracaso multiorgánico: mal pronóstico a muy corto plazo

Diagnóstico Constantes: Exploración física: Pulsioxímetro Tensión arterial, temperatura, peso, diuresis Frecuencia cardíaca Frecuencia respiratoria Exploración física: Auscultación cardíaca, respiratoria, exploración abdominal Exploración ORL Edematización, MMII

Diagnóstico Pruebas complementarias: Hemograma Bioquímica General Hemostasia (Hemorragia, LPA, etc.) Gasometría arterial, espirometría Pruebas de imagen Estudio microbiológico CMV, VEB, Ag GMN (sangre, BAL), Cryptolatex (Ag Criptococo en suero, LCR) , Azul de toloudina Citologia/Inmunofenotípo

Etiología Infección, sepsis Insuficiencia cardíaca Derrame pericárdico Síndrome anémico Ascitis, SVCS Infiltración maligna Tumor/hemorragia cerebral Infección, sepsis Obstrucción bronquial EICH pulmonar Neumotórax Hemorragia pulmonar TEP

Tratamiento

Etiología Infección: Bacteriana: Aislamiento microbiologico: según antibiograma No aislamiento: ATB empírica Primer pico Persistencia febril RAM aztreonam/aminoglucósido + glucopéptidido Neumonía de inicio: betalactámico+aminoglucosido (o ciprofloxacino) Neumonía, riesgo de mortalidad en fases de aplasia post QT, en TPH(primeros meses por virus, a partir del 4ºmes por bacterias encapsuladas). La neutropenia es mas duradera tras TSCU que otras fuentes de progenitores. Ciprofloxacino si el paciente no lo ha recibido como pauta de descontaminacion intestinal. El el Atb de eleccion en IR o si recibe otros ttos nefrotoxicos Profilaxis con fluconazol: vori Profilaxis con vori o itra: caspo Insuf hepat o renal: anidula IFI posible: sospecha, Probada: aislamiento microbiologico, Probable: aislamiento+ radiologico o 2 clínicos. 10

Etiología Infección: Vírica: Documentación microbiológica (VHS,VEB, VRS…) CMV: PCR Valganciclovir Enfermedad Ganciclovir +/- IGIV Fúngica: Candidiasis, Aspergillus, Pneumocystis Jiroveci Cryptococcus neoformans,, Zigomicosis,… Empírico Biterapia VHS aciclovir, VHZ aciclovir, valaciclovir, Influenza amantidina, oseltamivir, VRS ribavirina Enfermedad por CMV: Neumonitis intersticial difusa (clinica neumonica+ deteccion en LBA o biopsia pulmonar) ganciclovir 5 mg/Kg/12h IV durante 21-28 días y seguir con 6 mg/Kg/día 4 semanas. resuelve la neumonía en 30-50 % de los casos y fracasa cuando no se asocia no está demostrada su utilidad en enteritis por CMV Ganciclovir si neu<1000 cambiar a foscarnet. Ante resistencia poner cidofovir o usar ganciclov con foscarnet Candidiasis orofaringra nistatina fluconazol, Sistémica anfoB, tb cancidas, tb azoles Zigomicosis anfoB o posaconazol Cryptococcus neoformans anfoB, Pneumocystis Jirovec cotrimoxazol Se valorara biterapia solo en IFI probada o probable 11

Etiología Lesión pulmonar cavitada con hemoptisis o adyacente a una gran arteria pulmonar: Máxima reducción posible del tratamiento inmunosupresor y corticodeo Transfusión de plaquetas profilácticas En pacientes no paliativos: Exéresis quirúrgica Arteriografía urgente con embolización Embolización de la arteria irrigante 12

Etiología Obstrucción bronquial: Causas: Tratamiento: Agudización asmática o EPOC Reacción alérgica Infección respiratoria Compresión externa por masa mediastínica EICH Crónica Tratamiento: Urbasón 1 mg/Kg iv Actocortina 200-300 mg iv Aerosoles broncodilatadores Masa mediastínica: RT, QT, esteroides EICH…

Etiología EICH Crónica: Bronquiolitis obliterante Criterios diagnósticos sugestivos de BOS. Soubani et al., 2007 Alo-TPH Rx de Torax sin infiltrados EICH Crónica Áreas de atrapamiento aéreo en el TACAR en espiración Disnea insidiosa y tos, >100d Post TPH PFR: FEV1/CVF < 0.7-0.8 (Tiffeneau), FEV1<75%, prueba broncodilatadora no significativa Estudios microbiológicos y serológicos (-) Profilaxis antibiotica ante minima sospecha de infeccion pulmonar 14

Etiología Diagnóstico definitivo: Tratamiento: Biopsia transbronquial: inflamación y fibrosis bronquiolar, ocupación de la luz por pseudopólipos de tej conectivo Tratamiento: Broncodilatadores, corticoides inhalados y sistémicos (1- 2 mg/Kg/d 4-6 sem)+/- otro inmunosupresor Sospecha de infección pulmonar: ATB

Etiología Neumonía organizativa: Fibrosis pulmonar: > 100 d post TPH Clínica aguda, fiebre y tos no productiva Idiopática, 2ª a fármacos o infecciones Patrón restrictivo Patrón alveolar o intersticial Fibrosis intraluminal Mejor respuesta a corticoides Fibrosis pulmonar: Post QT, RT, TPH Oxigenoterapia Mas del 50% responden, potencial reversibilidad 16

Etiología Neumotorax: Derrame pleural: Derrame pericárdico: Oxigenoterapia De menor cuantía: Reabsorción De mayor cuantía: Drenaje torácico Derrame pleural: Oxigenoterapia, toracocentesis Pleurodesis: si recidivante Derrame pericárdico: Tratamiento depletivo, oxigenoterapia En cuidados no paliativo: cardiocentesis Derramen plural y neumotorax valorar las mdidas invasivas según paciente paliativo o no 17

Etiología Insuficiencia cardiaca Síndrome anémico: Anemia hemolítica Requerimiento transfusional Hemoglobina, clínica y/o comorbilidades Anemia hemolítica Oxigenoterapia Fluidoterapia Corticoides orales o sistémicos Transfusión de CH. Rituximab

Etiología Hemorragia alveolar difusa: Tromboembolismo pulmonar: Oxigenoterapia Metilprednisolona iv 250-500 mg/6-8h, durante 4-5dias Reducción de dosis en 2-4 semanas Transfusión de plaquetas Tromboembolismo pulmonar: Anticoagulación Si trombopenia: Heparina no fraccionada

Oxigenoterapia Objetivo: Complicaciones: Asegurar un aporte adecuado de oxígeno a los alveolos: Sa02 > 90% Pa02 > 60 mmHg Complicaciones: Precoces: Hipercapnia, atelectasia. Tardías: Daño tisular por toxicidad pulmonar

Oxigenoterapia ¿Imprescindible en situación terminal? Un estudio (N = 33) incluyó pacientes oncológicos con disnea sin hipoxia No evidencia concluyente que apoye el uso del oxígeno en pacientes sin hipoxia Gallagher R, Roberts D. A systematic review of oxygen and airflow effect on relief of dyspnea at rest in patients with advanced disease of any cause. Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy. 2004;18(4):3-15. tampoco mostró diferencias entre oxígeno y aire en la reducción de disnea en esfuerzo (test al caminar seis minutos). 21

Oxigenoterapia Sistemas de administración: Bajo flujo: Fio2: depende del flujo administrado, volumen corriente y de la frecuencia respiratoria. Ej: Gafas nasales, mascarilla con reservorio, mascarillas sin reventilación) Alto flujo: El aire inspirado es aportado totalmente por el equipo. Fi02: muy precisa y no depende del patrón ventilatorio. Es controlable y regulable. Ej: Macarillas Venturi (Ventimask), Inspiron. 22

Oxigenoterapia Sistemas de bajo flujo Gafas nasales: 1L/min = Fi02 24% Por cada L que aumenta el flujo, la Fi02 aumenta 4%. Nunca administrar más de 5 L (40%): reseca la mucosa nasal, irritación local y no aumenta la Fi02. Mascarilla simple: 6-8 L/min(40-60%).

Oxigenoterapia Mascarilla con reservorio Permite Fi02 > 60% Flujo 10-15 L/min, De reventilación parcial: Fi02 60-80% Dispone de orificios laterales Sin reventilación: Fi02> 80% Aberturas laterales Válvula unidireccional.

Oxigenoterapia Sistemas de alto flujo Ventimask: Proporciona Fi02 24-50% Inspiron: Proporciona Fi02 entre 50-100%

Mascarilla reservorio Sistema Fi02 (%) Flujo 02 (L/min) Sistemas de bajo flujo Gafas nasales 24 1 28 2 32 3 36 4 40 5 44 6 Mascarilla simple 5-6 50 6-7 60 7-8 Mascarilla reservorio 60 - >80 10-15 26

Sistema Fi02 (%) Flujo 02 (L/min) Sistema de alto flujo Ventimask 25 3 26 4 28 5 30 7 35 10 40 12 50 15 Inspiron 50-100 Hipercapnica: a flujos mas bajitos tanto de bajo como de alto No hipercapnica: se pueden administrar a flujos mayores, incluso mascarilla reservorio q con 10-15 L logra Fi02 de 60-80% 27

Oxigenoterapia Ventilación mecánica no invasiva: Tipos: Bipap/ Cpap Indicaciones en IR: Hipoxemia que no se corrige con 02 Insuficiencia respiratoria hipercápnica Coexistencia de acidosis respiratoria y metabólica Disminución de la conciencia Inestabilidad hemodinámica Agotamiento de los músculos respiratorios Bipap, en pacientes con patrón restricitvo por alteraciones neuromusculares, por ejemplo. 28

Oxigenoterapia Contraindicaciones: Técnica de utilización: Arritmia grave, HDA, vómitos incoercibles, riesgo de broncoaspiración, obstrucción de vía aérea superior. Técnica de utilización: Iniciar con IPAP 8-10 mmHg y EPAP 2-6 mmHg Incrementar hasta que cese disnea, se normalice la FR y aumente la Sa02. No debe diferir la IOT en pacientes no terminales. Hasta IPAP de 12-20 como maximo 29

Tratamiento sintomático Opioides Tratamiento farmacológico básico Efecto depresor centro respiratorio Efecto ansiolítico receptor opiode Disminuye precarga, consumo de O2, FR y disnea No empeora pO2 ni pCO2, Si tomaban previamente morfina para tratamiento de dolor, se aconseja aumentar la dosis hasta un 50% para el control de la disnea Nebulizador: poca efectividad (biodisponibilidad sistémica 4-8%) 50% y recalcular la dosis diaria una vez desaparecida la disnea, dividiremos la dosis en 6 para adminsitrarla cada 4. 31

Tratamiento sintomático Opioides Tipos: Oxicodona: 2,5-5 mg vo cada 4 h Sulfato o clorhidrato de morfina vo: Dosis: 5-15 mg cada 4 horas En ausencia de dolor, dosis superiores a 15 mg/4 horas no aportan beneficios Ante episodios irruptivos de disnea, adminsitrar 2,5 mg vo Guía de cuidados paliativos de la Comunidad de Madrid, Consejería de Sanidad Sociedad Española de Cuidados Paliativos Guía de cuidados Paliativos, Ministerio de Sanidad y Consumo

Tratamiento sintomático Opioides Meta-análisis: 18 estudios cruzados, randomizados, doble ciego sobre la eficacia de los fármacos opioides en la disnea en enfermedades avanzadas…. …Son efectivos por vía oral y parenteral (p=0,0008) Efectos adversos: somnolencia, náuseas, vómitos, mareo y estreñimiento Jennings A-L, Davies AN, Higgins JPT, Gibbs JSR, Broadley KE. A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea. Thorax. 2002;57(11):939-44.

Meta-análisis Jennings A-L, Davies AN, Higgins JPT, Gibbs JSR, Broadley KE. A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea. Thorax. 2002;57(11):939-44 34

En casos excepcionales en que no se tolere la via oral y no se disponga de dosis parenteral, puede administrarse la dosificación oral via rectal con similar potencia equianalgésica a la oral Guía de cuidados paliativos de la Comunidad de Madrid, Consejería de Sanidad

Tratamiento sintomático Opioides Fentanilo: Tarda 15 h en alcanzar su nivel e analgesia(sc) Mala adhesión en pieles sudorosas(sc) Ajuste de dosis complicado (techo 600-700mcg) Metadona: Uso en unidades especializadas Dolores resistentes, toxicidad a otros opiodes Meperidina (petidina): No se usa en paliativos Vida media corta, toxicidad neurológica en uso repetido Codeina, Hidromorfina: menos potetentes Brupenorfina: agonista parcial

Tratamiento sintomático Bomba de morfina: Dilución: 95 ml SF + 5 ml 2% 1 ml/h = 1 mg/h Ritmo de perfusión: 0,5-2,5 mg/h Bomba de sedación: Dilución: 500 ml de SF+2 amp morfina+2 amp largactil+2amp frinova+1/2 amp haloperidol Inicio a 40 ml/h Incrementar en 10 ml/h

Tratamiento sintomático Sedantes Fenotiacinas: Siete ensayos controlados (seis aleatorizados y uno no aleatorizado) Prometazina: 25 mg/8-12 h o a demanda EVIDENCIA DE EFECTIVIDAD Clorpromazina 7,5-25 mg VO o SC cada 6-8 h, o a demanda. Dos ensayos: evidencia contradictoria Fármaco de segunda línea cuando no pueden utilizarse opioides, o añadido a éstos. Efecto ansiolítico y sedante y algunos autores sugieren que puede actuar directamente sobre el nivel de percepción de la disnea Sociedad Española de Cuidados Paliativos Guía de cuidados Paliativos, MSC. Fenotiacinas prometazina (Frinova) CON CARBOCISTEINA clorpromazina (Largactil) 38

Tratamiento sintomático MPH (metilfenidato) Estimulante del SNC Bloquea la recaptación de noradrenalina y dopamina en la neurona presináptica y aumenta la liberación de estas monoaminas al espacio extraneuronal

Tratamiento sintomático MPH El metilfenidato (MPH) Mejora la fatiga y los síntomas derivados de ésta (obnubilación, depresión, insuficiencia respiratoria..) Estimulación cerebral Función respiratoria Análisis retrospectivo: N= 62 Inicio 5mg/12h 95% mejoría (70% con 10 mg/dia) Abandono(7):agitación, insomnio, disforia 5 mg 1 ó 2 veces/día (desayuno y comida), incrementando dosis y frecuencia en 5-10 mg semanalmente. Máx.: 60 mg/día 50 con cancer y depresion o fatiga. Estimula sis mesolimbico y nucleo caudado 40

Tratamiento sintomático MPH Vida media 2 h pico de concentracion1-3h Methylphenidate Side Effects in Advanced Cancer: A Retrospective Analysis AM J HOSP PALLIAT CARE 2010 27: Walsh, Fade Mahmoud, et al .,September 2009 41

Tratamiento sintomático Otros Benzodiacepinas(si ansiedad o pánico asociado): Diazepam 2 - 10 mg./ día. Puede usarse por su efecto ansiolítico. No actúan sobre el mecanismo de la disnea* Lorazepam 0,5-1 mg cada 4-12 h, o a demanda No existe evidencia en estudios randomizados. Eficaz en ansiedad. Retirar si efectos secundarios (confusión, caídas…)** Corticoides orales Dexametasona 2 mg/día o 4 mg/6-8 horas Prednisona 10 mg - 40 mg/día. Suspender si en 7 dias no mejora la clínica* Guía de cuidados paliativos de la Comunidad de Madrid, Consejería de Sanidad** Sociedad Española de Cuidados Paliativos* Insituto Nacional EEUU Cáncer

Disnea Revisión: Manejo paliativo de la disnea en el paciente terminal Gabriel Carvajal-Valdy, Marco Ferrandino- Carballo, Isaías Salas-Herrera Acta méd. costarric vol.53 no.2 San José jun. 2011

La tos crónica puede causar dolor, interferir con el sueño, agravar la disnea y empeorar el cansancio Tos

Tos Tos: Tos y dolor: Tos persistente: Otros fármacos: Dextrometorfano 15-30 mg/4-8h vo (Acción central; deprime el centro medular de la tos al disminuir la producción de taquicininas) Levodropropizina 60 mg/8 h (Acción periférica) Tos y dolor: Codeina 30-60 mg /4-6h vo Morfina 5-20 mg/4h vo Tos persistente: Opioide potente como en la disnea+/- dextrometorfano Otros fármacos: Dexametasona 8-12 mg/día vo Anestésicos locales inhalados(Lidocaina, Bupivacaina) Discutido por algunos autores por inhibir el reflejo deglutor* Antihistamínicos y anticolinérgicos Cromoglicato de sodio inhalado Sociedad Española d Hematología y Hemoterapia Guía de cuidados paliativos de la Comunidad de Madrid, Consejería de Sanidad* Antihistamínicos y anticolinérgicos: disminuyen la secrecion de mocos disminuyendo la tos. 45

MENOS FRECUENTE QUE EL ESTREÑIMIENTO HASTA EL 30% 46

Etiología Infecciosa Bacteriana: Clostridium difficile: colitis pseudomembranosa. Clostridium perfringens: Enterocolitis necrosante. Riesgo: íleo paralítico, perforación intestinal y peritonitis, mortalidad hasta del 40 % Otras bacterias: Pseudomonas, acinetobacter, aeromonas, E.Colli, etc. Fúngica: rara en pacientes en profilaxis con fluconazol. Se encuentra causa microbiológica en el 25% de los casos de diarrea post-TPH. 47

Etiología Infecciosa: Vírica: Diagnóstico se realiza mediante PCR o ELISA. Importante DD con EICH. CMV: biopsia Enfermedad: Ganciclovir o Foscarnet iv(No Igs) Otros: herpesvirus. Parásitos: Cryptosporidium, Giardia, etc.ç Biopsia: gastrica o en su defecto recto sigma, 3-6 biopsias de mucosa antral, tb se debe biopsiar la mucosa adyacente intacta GANCICLOVIR 5 mg/Kg/12h IV durante 21-28 días y seguir con 6 mg/Kg/día 4 semanas. Giarida metronidazol 48

Etiología Secundaria a fármacos: Tratamiento quimioterápico Radioterapia Antidopaminérgicos empleados para el tratamiento de la emesis Magnesio Antibióticos Radioterapia: Sulfasalazina e inhib prostaglandinas (Aspirina y Naproxeno), Loperamida

Etiología Enfermedad injerto contra huésped(EICH): EICH intestinal: suelen observarse otros signos de EICH. El diagnóstico se realiza mediante cuadro clínico + biopsia EICH agudo: < 100 días post TPH EICH crónico: > 100 días post TPH

Dolor abdominal severo con o sin íleo intestinal. EICH agudo Grado de afección intestinal GRADO EICH INTESTINAL AGUDO 1 Diarrea 500-1000 ml/día o náuseas persistentes (con evidencia histológica de EICH en estómago o duodeno). 2 Diarrea 1000-1500 ml/día 3 Diarrea > 1500 ml/día 4 Dolor abdominal severo con o sin íleo intestinal.

Tratamiento EICH agudo Primera línea: EICH agudo en AloTPH de familiar HLA idéntico: Metilprednisolona 2 mg/Kg/día Disminución progresiva de dosis. Ciclosporina A EICH agudo en aloTPH no emparentado: Metilprednisolona 2 mg/Kg/día, Metilprednisolona 20 mg/Kg/día Si respuesta, reducir progresivamente.

Tratamiento EICH agudo Segunda línea: Globulina antitimocítica ATG: 10-15 mg/Kg/24-48h, infusión 6-12h, 5-10 dosis Timoglobulina: 1,25-2 mg/Kg/24-48h, 3-5 dosis Tercera línea: Anti-TNF: Eanercept, Infliximab Micofenolato mofetilo Alemtuzumab, Sirolimus, PUVA Anticuerpos Anti IL2-R: BB10(Leukotac, Daclizumab/Basiliximab) ATG: caballo Timo: de conejo 53

Tratamiento EICH crónico EICH crónico extenso: Prednisona 1 mg/Kg/día +/- Ciclosporina (según riesgo) Reducción del 25% semanal de la dosis de los días impares y posteriormente de los días pares hasta suspender Reducción de la Ciclosporina 12,5% semanal hasta suspender Resistente: MMF, Sirolimus… >100 dias post TPH y/o signos de EICH cronico, como liquen plano o estenosis alta o 1/3 medio esofago Según riesgo, karnofsky y clinica 54

Tratamiento sintomático Reposición hidroelectrolítica Dieta astringente/absoluta/líquidos isotónicos/NPT Loperamida: Riesgo de íleo paralítico, contraindicado si fiebre o aislamiento Diarrea aguda:4 mg iniciales + 2 mg (max 16 mg/dia) No más de dos dias con 8mg/dia Diarrea crónica: 2-4 mg/12 h Eficaz tras quimioterapia y radioterapia Sherman DM, Mangini L, Poirier P, Kadish SP. Double-blind comparison of loperamide and placebo in the treatment of radiation-induced diarrhea. ADV THER. 1989;6:103-11.

Tratamiento sintomático Octeotrido: Análogo de la somatostatina, aumenta absorción de agua Diarreas resistentes y EICH intestinal Sc: 50 mcg/12-24h; Iv: 50-100 mcg/8h (aumentar 100mcg/48 h,, máx 500mcg/8h) Szilagyi A, Shrier I. Systematic review: the use of somatostatin or octreotide in refractory diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15(12):1889-97. Tratamiento de soporte, asociación Española de Hematología y Hemoterapia Tiorfan(Racecadotrilo) Tratamiento oral para diarrea aguda Evita la destrucción de la encefalina, la cual potencia la absorción 100 mg/8 h, máx 7 días Colestiramina: los absorbe. 56

Dosis N=199 Ensayo clínico doble ciego Posible origen infeccioso Dosis 100-300 mg/dia (7d) Dosis Eficacia en los síntomas asociados a la diarrea al final del estudio de administración de racecadotrilo a 200 pacientes con diarrea aguda. Baumer P, Dorval ED, Bertrand J, Vetel JM, Schwartz JC, Lecomte JM (1992) Gut 33:753 57

http://www.indianpediatrics.net/dec2004/dec-1218-1224.html Correspondence to Dr. Jitender Nagpal, Department of Pediatrics, Maulana Azad Medical College and associated Lok Nayak Hospital, New Delhi 110 002, India

Conclusiones Niños: Adultos: V. Cholerae: Diarrea crónica: a las 48h en intensidad y duración A los 5 d 84% remisión frente 66% placebo Adultos: Mejoría a las 72h V. Cholerae: No valorable por diarrea acuosa Diarrea crónica: VIH y tras Irinotecan (CCR): resultados prometedores Tiorfan vs Loperamida: Similares Menor estreñimiento

Tratamiento sintomático Otros: Plantago ovata: 1-2 cuch/8-24h (causa funcional) Atropina: Inhibe receptores colinérgicos, disminuye peristaltismo Absorbentes: Pectina Agentes hidrófilos del bolo fecal Adsorbentes (diarrea tóxica): Carbón activado Colestiramina: Si malabasorción ileal de ácidos biliares Pankreon: Enzimas pancreáticas en esteatorrea Tanagel: extracto de belladona: inhibe motilidad

Hemorragia digestiva alta Guía de cuidados Paliativos, Ministerio de Sanidad y Consumo

Guía de cuidados Paliativos, Ministerio de Midazolam 5-10 mg iv +/- morfina parenteral. Continuado con infusión contínua en caso de ser necesario Guía de cuidados Paliativos, Ministerio de Sanidad y Consumo