Protontherapy and Clinical studies: Clinical Trials on Radiation Oncology L. Arribas Alpuente Servicio de Oncología Radioterápica IVO IFIMED Valencia 11 Junio de 2.009

Ventajas de los PT Distribución de dosis: Menor dosis integral a tejidos sanos. Menor toxicidad aguda y crónica, Menor índice de segundos tumores (?¿), (t. pediátricos) Permite escalar dosis...Mayor control tumoral ¿?

Desventajas de los PT Alto precio de la instalación. Alto precio de la instalación. Alta tecnología, mantenimiento caro. Alta tecnología, mantenimiento caro. Necesidad de “clinical training”, existen pocos centros. Necesidad de “clinical training”, existen pocos centros. Necesidad de ensayos clínicos. Necesidad de ensayos clínicos. Presiones financieras, ( optimización de los recursos,nº pacientes, hipofraccionamiento, reducir costes..) Presiones financieras, ( optimización de los recursos,nº pacientes, hipofraccionamiento, reducir costes..) Poner a mucha gente de acuerdo. Poner a mucha gente de acuerdo.

Los PT deben mejorar... Technical issues: Beam Penumbra IMPT Pencil Beam repainting Inhomogeneities Safety margins. Clinical issues: Clinical issues: 1. Clinical training. 2. Clinical Trials. Goitein Rad Oncol 2008

Experiencia clínica pacientes tratados, de ellos con melanomas oculares.. Pocos ensayos clínicos recogidos en la literatura. Sólo 2 ensayos clínicos aleatorizados de PT contra fotones convencionales. Goitein 2009

Experiencia clínica Muchos desarrollos técnicos tanto en RT, como en cirugía, radiodiagnóstico etc. se han asumido como estándar sin “pasar” por un ensayo aleatorizado con nivel de evidencia suficiente.

Así cambiamos de...

Sin tener una evidencia científica, de las nuevas técnicas frente a las anteriores, tan sólo porque: 1) Mejoraban la distribución de dosis, 2) disminuían la dosis en tejidos sanos, 3) Menores efectos secundarios

Coste No debería ser un problema, el gasto de los tratamientos con RT suponen el 5,6 % del gasto total del cáncer, en Suecia ( Norlund 2003). La PT suele costar entre 1,9 -2,4 veces el gasto de una IMRT (Goitein 2003). Si lo comparamos con una 3º-4º línea de tratamiento del cáncer de colon o de mama, nos sorprenderíamos.

Definición simple de ensayo clínico. Una prueba científica de un fármaco, aceptada por el enfermo y amparada por la ley.

Evidencia científica de los protones Los Oncólogos RT, tienen clara la favorable distribución, la menor irradiación de los tejidos sanos con los protones. Pero la evidencia científica que demuestre esa superioridad en la practica clínica, es baja. Ya que no han sido evaluados con ensayos clínicos aleatorizados. Sólo existen 2 ensayos aleatorizados abiertos.

Causas de la ausencia de ensayos con protones Desde su inicio hasta hace pocos años, los tratamientos se han realizado en instalaciones construidas para investigación. Desde su inicio hasta hace pocos años, los tratamientos se han realizado en instalaciones construidas para investigación. Sin los recursos apropiados para realizar tratamientos oncológicos. Sin los recursos apropiados para realizar tratamientos oncológicos. Con campos grandes, fracciones diferentes, con gantry fijo. Con campos grandes, fracciones diferentes, con gantry fijo. Sin poder utilizar las ventajas de los PT Sin poder utilizar las ventajas de los PT

Causas de la ausencia de evidencia de los protones Centros privados, fuera de los hospitales. Pacientes no homogéneos, multitratados, sin criterios de introducción en ensayos clínicos. Patologías dispersas, o poco frecuentes. Tratados de manera diferente, (gran variabilidad de las energías utilizadas). Sin la cooperación necesaria para un ensayo ni aleatorizado ni descriptivo ni observacional.

Causas de la ausencia de evidencia de los protones La mayoría de los ensayos, son pagados por la industria farmacéutica, el gasto de los ensayos con PT deberán correr a cargo de los estados ?, de la industria tecnológica?

¿Es necesario realizar ensayos aleatorizados para demostrar la superioridad de los protones, cuando las ventajas de la distribución de dosis son tan evidentes?

Sí... M. Brada JCO ” Before rolling out PT into daily practice, it is necessary to establish its real addiotional value....” Before rolling out PT into daily practice, it is necessary to establish its real addiotional value. This requires well-designed phase II trials and adequately powered phase III trials to provide objective information on the efficacy and toxicity compared with best conventional therapy. Protons and other particle needs to be explored as potentially more effective and less toxic RT techniques...”

Sí...pero... Glimelius Radiotherapy Oncol 2007 Los argumentos racionales no son suficiente para gestión moderna de la salud. Los argumentos racionales no son suficiente para gestión moderna de la salud. Requiere de estudios coste-beneficio. Requiere de estudios coste-beneficio. Es difícil justificar cambios o elegir entre dos alternativas, si no existe la información suficiente de estudios prospectivos, aleatorizados. Es difícil justificar cambios o elegir entre dos alternativas, si no existe la información suficiente de estudios prospectivos, aleatorizados.

Sí...pero... Glimelius Radiotherapy Oncol 2007 Se deben identificar grupos de pacientes donde exista una ganancia terapéutica, detectable a los 3-5 años, e iniciar en ellos ensayos clínicos. Se deben identificar grupos de pacientes donde exista una ganancia terapéutica, detectable a los 3-5 años, e iniciar en ellos ensayos clínicos. Esta ganancia no debe ser ni muy grande ni demasiado pequeña ya que entonces no serian éticos. Esta ganancia no debe ser ni muy grande ni demasiado pequeña ya que entonces no serian éticos.

No.... (H. Suit Radiother Oncol 2008) Los ensayos fase III con PT, son de una baja prioridad. Los ensayos fase III con PT, son de una baja prioridad...”our talents, resources and efforts expended in clinicals trials of PT would be much more effectively utilized on investigation of real problems as accuracy of defining CTV and GTV, the role of the dose, dose fractionation, combinations of radiation and others agents (drugs, etc)”.....”our talents, resources and efforts expended in clinicals trials of PT would be much more effectively utilized on investigation of real problems as accuracy of defining CTV and GTV, the role of the dose, dose fractionation, combinations of radiation and others agents (drugs, etc)”...

No.... (H. Suit Radiother Oncol 2008) Llega a considerar “no éticos” dichos ensayos, argumentando que toda técnica que disminuya la radiación no deseada en tejidos sanos, es mejor que otra que la aumente.

Postura intermedia M Lodge 2007 R Olsen 2007 Tras un revisión de la bibliografía, concluye la necesidad de crear un registro europeo de pacientes tratados con Hadronterápia. Tras un revisión de la bibliografía, concluye la necesidad de crear un registro europeo de pacientes tratados con Hadronterápia. Permita estudio prospectivo de los resultados, definiendo el coste y su eficacia. Permita estudio prospectivo de los resultados, definiendo el coste y su eficacia.

Postura intermedia M Lodge 2007 R. Olsen 2007 Requiere una colaboración internacional e interdisciplinaria para la realización de ensayos observacionales, por tumores y estadios, comparando el tratamiento estándar con las diferentes formas de Hadronterápia. Requiere una colaboración internacional e interdisciplinaria para la realización de ensayos observacionales, por tumores y estadios, comparando el tratamiento estándar con las diferentes formas de Hadronterápia.

Conclusiones Debe ser obligatorio introducir todos los pacientes en estudios observacionales internacionales. Debe ser obligatorio introducir todos los pacientes en estudios observacionales internacionales. Deberemos buscar subgrupos de pacientes y diagnósticos en los que la ganancia terapéutica sea la óptima y en ellos indicar el tratamiento Deberemos buscar subgrupos de pacientes y diagnósticos en los que la ganancia terapéutica sea la óptima y en ellos indicar el tratamiento

Conclusiones Es necesario que el proyecto IFIMED llegue a buen puerto ¡¡pronto!! Valencia, (como diría R. Barberá). La doble utilización (clínica y de investigación) eleva el nivel del proyecto, aunque puede generar conflictos, que estamos obligados ha solucionar.

Conclusiones Deberemos buscar un entorno oncológico mutidisciplinar (Cirujanos, OM, RX, etc) acompañado del imprescindible entorno científico (podemos utilizar la misma puerta de entrada y de salida). Debemos establecer “circuitos de los pacientes”, sesiones, etc para el buen funcionamiento de la “cadena” de tratamiento.

Conclusiones Es necesario crear convenios de colaboración estado, autonomía, empresas, fundaciones, mecenas, etc. Debe quedar muy claro quien costea el gasto por paciente.