GENETICA 2011 PARTE II: HERENCIA Teórica 8

GENETICA DEL CÁNCER

Individuo pluricelular Individuo unicelular La célula: Crece Multiplica Compite con vecinas Individuo pluricelular La célula: Crece Se diferencia Se multiplica favoreciendo la supervivencia del organismo COOPERACIÓN Control social

CÁNCER..... Comienza con una célula “egoísta”, que: NO coopera NO respeta controles sociales compite con las vecinas ES UNA PROLIFERACIÓN DESCONTROLADA DE CÉLULAS Tumorales Normales

Una célula normal se divide cuando es NECESARIO Esto es UNA molécula de ADN-osea un cromosoma- desenrollada.

Las células proliferan a través de un sistema: CICLO CELULAR APOPTOSIS KINASAS TF PO4 FOSFATASAS

CÓMO PROGRESA EL CICLO? CDK ciclina M S G1 G2

En distintas fases, intervienen distintas CICLINAS-CDkinasas

EJEMPLO: Rb INTERVIENE EN EL PASO DE G1 A S.

LAS CICLINAS DE LA FASE S y G2 Las Ciclinas-CDK de S deben regular la activación de genes que expresen enzimas para la replicación del ADN. Deben condensar los cromosomas Deben desintegrar la membrana nuclear Formación del huso mitótico Deben formar el MPF(factor promotor de la mitosis) formado por CD y CDK

PROLIFERACION Y APOPTOSIS CICLINAS-CDK Y CASPASAS EQUILIBRIO PROLIFERACION Y APOPTOSIS CICLINAS-CDK Y CASPASAS MOTOR Aceleradores Controles positivos Inhibidores Controles negativos codificados por: GENES TUMORSUPRESORES Inhibidores Controles negativos GENES TUMORSUPRESORES PROTO-ONCOGENES

CHECKPOINTS P53

“el guardián del genoma” La “vedette” de los tumores: p53, actúa como factor de transcripción arrestando en G1 o G2 si hay DNA dañado 1 2 4 6 “el guardián del genoma”

La proteína Rb, relacionada con Retinoblastoma Retrocontrol positivo

Interacción entre p53 y Rb

APOPTOSIS Si no hay arreglo Tumores con ambos alelos p53 mutados resisten radioterapia porque no van a APOPTOSIS

PROLIFERACION Y APOPTOSIS CICLINAS-CDK Y CASPASAS EQUILIBRIO PROLIFERACION Y APOPTOSIS CICLINAS-CDK Y CASPASAS MOTOR Aceleradores Controles positivos Inhibidores Controles negativos Aceleradores Controles positivos codificados por PROTO-ONCOGENES

SEÑALES QUE LLEGAN DE AFUERA

RECEPTORES DE MEMBRANA A LAS SEÑALES EXTERNAS

EJEMPLO DEL RECEPTOR RET, RELACIONADO CON MEN 2A

UNA VEZ RECIBIDA LA SEÑAL, SE TRANSDUCE ADENTRO MEDIANTE PROTEINAS G

EJEMPLO DEL CAMINO COMPLETO

MODELO “MULTI-HIT” o “MULTI-STEP” : hagamos unas cuentas...... supongamos que el índice de mutaciones = cte. > edad, > probabilidad de tener cáncer hace falta más de una mutación para formar tumor

2. > Inestabilidad genómica > VELOCIDAD Clon celular de 10 9 células 2. > Inestabilidad genómica “la justa y necesaria” NO ES ADAPTATIVA, PERO EVITA APOPTOSIS 3. > INMORTALIDAD 4. METÁSTASIS

En HNPCC Célula normal Célula precursora Célula tumoral 1ra mutación somática 2da mutación somática

Desde el diagnostico presintomatico Gracias a la identificacion de un numero creciente de genes relacionados con el desrrollo del cancer, distintas alternativas preventivas estan en desarrollo. Desde el diagnostico presintomatico Desde la inhibicion de factores que favorecen la tumrigenesis.

OBJETIVOS TERAPÉUTICOS: ONCOGENES DOMINANTES: inhibir la expresión de los “descontrolados” Quercetin, genistein, lavendustin A, erbstatin, and herbimicyn A, inhibidores de proteínas tirosin-kinasas Suramin, inhibidor de la interacción de factores de crecimiento y receptor; en cáncer renal y de próstata Anticuerpos monoclonales contra factores de crecimiento o receptores. (EGFR) atacar la expresión excesiva del receptor Her2 en tumor de mama con anticuerpos monoclonales http://www.nci.nih.gov/clinicaltrials/

Historia de la Investigación de KRAS

Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) y KRAS Cetuximab

Cycle: 5 days minimum for test Workflow ONCOLOGIST PATHOLOGIST WT c.G35A Tissue Information Cycle: 5 days minimum for test

fin