APP EN GEMELOS: PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO María M. Goya, Elena Carreras Unidad de Alto Riesgo Obstétrico Sección de Medicina Materno-Fetal 1

APP EN GEMELOS: PREVENCIÓN PP < 37s 58.8% (10.6% únicos) PP < 34s 20-30% PP < 32s 11.4% (1.6% únicos) Tb esta descritoque la tasa de PP en triples con reducción a gemelos es mayor que en gemelos sin reducción: 27% vs 12% PP32s y la duración de la gestación es 1.5 semanas más corta Births: Final Data for 2008. http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr59/nvsr59_01.pdf (Accessed on January 07, 2011). 2

APP EN GEMELOS:PREVENCIÓN TERCIARIA: TRATAMIENTO ? PRIMARIA Población ? SECUNDARIA F. Riesgo ? TERCIARIA: TRATAMIENTO Síntomas 3

APP EN GEMELOS: PREVENCIÓN ? PREVENCIÓN PRIMARIA Población NO Tabaco NO Tóxicos Reducción múltiples TRA Periodo intergenésico > 6 meses Ácidos grasos omega 3 Consumo de pescado Apoyo psicológico Más visitas prenatales Reposo Menor estrés Menor actividad física 4

? APP EN GEMELOS: PREVENCIÓN PREVENCIÓN SECUNDARIA F. Riesgo GESTANTES ASINTOMÁTICAS PREDICCIÓN PP Longitud cervical INTERVENCIÓN PREVENCIÓN PP Cerclaje? Progesterona? Pesario? Tb esta descritoque la tasa de PP en triples con reducción a gemelos es mayor que en gemelos sin reducción: 27% vs 12% PP32s y la duración de la gestación es 1.5 semanas más corta Gemelos 5

PREDICCIÓN DE PP EN GEMELOS: LONGITUD CERVICAL Detecta 64% de PP < 28 semanas y 54% de PP < 32 semanas! LC 20-24S EN GEMELOS ASINTOMÁTICAS ES BUEN PREDICTOR DE PP LC ≤ 25 MM PREDICE PP A <28S Y < 32S Conde-Agudelo A, Romero R, Hassan SS, Yeo L. Am J Obstet Gynecol Aug 2010; 203: 128.e1-12.

PREDICCIÓN DE PP EN GEMELOS: LONGITUD CERVICAL 25 mm Crispi et al. Prog Obstet Ginecol 2004;47(6):264‐71 7

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: CERCLAJE PREVENCIÓN SECUNDARIA HISTORIA MATERNA: colocado en semana 12-14, con antecedente de insuficiencia cervical materna CONTROL ECOGRAFICO: cervix menos de 25 mm en gestacion actual EXAMEN FISICO: dilatación o acortamiento cervical en 2 trimestre de gestacion actual MULTIPLE: gemelos o mas… 8

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: CERCLAJE “HISTORIA MATERNA” NO REDUCCIÓN PP Dor et al. Gynecol Obstet Invest 1982;13:55-60. Berghella et al. Obstet Gynecol. 2005;106:181-189. Meta-análisis. “INDICADO POR CONTROL ECOGRÁFICO”  TASA PP!! Berghella et al. Obstet Gynecol. 2005;106:181-189. Meta-análisis. En interrogante la reducción de PP y morbilidad dado quees una serie de casos, no es un RCT “POR EXPLORACIÓN FÍSICA” REDUCCIÓN PP ? MENOR MORBILIDAD ? Aguilera et al. Am J Perinat Rep 2013;3: 1-4. 9

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: PROGESTERONA PREVENCIÓN SECUNDARIA HISTORIA MATERNA: colocado en semana 12-14, con antecedente de insuficiencia cervical materna CONTROL ECOGRAFICO: cervix menos de 25 mm en gestacion actual EXAMEN FISICO: dilatación o acortamiento cervical en 2 trimestre de gestacion actual MULTIPLE: gemelos o mas… 10

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: PROGESTERONA Decir cuando se comercializa…1956… 11

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: PROGESTERONA MAYOR TASA DE MUERTE PERINATAL CON PG Decir cuando se comercializa…1956… NO DIFERENCIAS EN TASA DE PP 28, 32 y 34S 12

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: PROGESTERONA MAYOR DISTRESS EN GRUPO PG PEOR RESULTADO PERINATAL COMPUESTO EN PG Decir cuando se comercializa…1956… 13

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: PROGESTERONA Serra et al. BJOG 2013;120:50–57. 14

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: PROGESTERONA NO DIFERENCIAS EN TASA DE PP Serra et al. BJOG 2013;120:50–57. 15

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: PROGESTERONA NO DIFERENCIAS EN MORBILIDAD NEONATAL A PESAR DE INCREMENTAR A 400 MG DOSIS DE PG Serra et al. BJOG 2013;120:50–57. 16

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: PROGESTERONA 17

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: PROGESTERONA NO REDUCCIÓN DE PP NI MORBILIDAD, PERO SI MORBI-MORTALIDAD GLOBAL 18

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: PESARIO PREVENCIÓN SECUNDARIA HISTORIA MATERNA: colocado en semana 12-14, con antecedente de insuficiencia cervical materna CONTROL ECOGRAFICO: cervix menos de 25 mm en gestacion actual EXAMEN FISICO: dilatación o acortamiento cervical en 2 trimestre de gestacion actual MULTIPLE: gemelos o mas… 19

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: PESARIO Subgr cx corto ≤ 38 mm (133) Pesario Arabin (20-23s) REDUCCIÓN TASA PP <32S si LC <38 mm:28vs12% REDUCCIÓN MORBILIDAD NEONATAL Liem et al. Lancet 2013; S0140-6736(13)61408-7 20

PECEP-TWINS: RCT Atosiban como tocolítico de elección En cervix =<15 mm, SON 57, 28 Y 29,(15% población), y tasa de PP es en pesario 3/28 (10.7%) y expectante 10/29 (35.%) Cervix más corto aletorizado es 3 mm En cervix =< 5mm, 1 caso en no pesario, parto antes 28 sem Atosiban como tocolítico de elección Betametasona como corticosteroide de elección

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN “Pesario Cervical para Evitar Prematuridad PECEP-TWINS: RCT 2287 ACEPTAN ECO TV 2931 PACIENTES CI SOLICTADO CRITERIOS DE EXCLUSIÓN -Anomalías fetales -Contracciones -Sangrado -Placenta previa -RPM-P -Cerclaje in situ 644 RECHAZAN 154 CON CERVIX ≤ 25 MM 17 RECHAZAN EC 3 PÉRDIDAS 137 ALEATORIZADAS PECEP-TWINS TRIAL “Pesario Cervical para Evitar Prematuridad EN Gemelos” 68 Pesario 66 No tratamiento

PECEP-TWINS: RCT CARACTERISTICAS DEMOGRÁFICAS Edad materna IMC Nulípara No PP Uno o más PP previos Fumadora Raza caucásica latinoamericana otras EG aleatorización LC aleatorización Pesario (n=68) 30 (24-40) 24.6 (21-28) 31 (45.6%) 25 (36.8%) 12 (17.6%) 10 (14.7%) 41 (60.3%) 15 (22.1%) 22.0 (21.1-23.6) 15 (8-18) No tratamiento (n=66) 31 (19-43) 24.9 (22-30) 29 (43.9%) 26 (36.4%) 11 (16.7%) 9 (13.6%) 38 (57.6%) 16 (24.2%) 12 (18.2%) 23.0 (21.2-23.4) 19 (10-25) P ns

PECEP-TWINS: RCT TASA DE PP RESULTADO PERINATAL PP espontáneo < 28w EG al parto Pesario (n=68) 4 (5.9%) 11 (16.2%) 36.4 (26.4-38) No tratamiento (n=66) 9 (13.6%) 17 (25.7%) 35.0 (22.6-38) P 0.02 0.001 0.01 RESULTADO PERINATAL Parto inmaduro Muerte neonatal Peso al nacer < 2500 g Peso al nacer < 1500 g Resultados adversos Enterocolitis necrotizante Hemorragia intraventricular Distress respiratorio Retinopatía Tratamiento para sepsis Resultado adverso compuesto Pesario (n=136) 20 (14.7%) 6 (4.4%) 8 (5.8%) 4 (2.9%) 8 (5.9%) No tratamiento (n=130) 1 24 (18.2%) 8 (6.1%) 2 (1.5%) 4 (3.0%) 6 (7.5%) 12 (9.1%) P ns

PREVENCIÓN TERCIARIA: TRATAMIENTO APP EN GEMELOS ? PREVENCIÓN TERCIARIA: TRATAMIENTO Síntomas CUADRO AGUDO MANTENIMIENTO 25

APP: ALGORITMO DIAGNÓSTICO LC > PTO. CORTE NO DINÁMICA DINÁMICA ALTA LC EN 24 H Analítica: hemograma, fórmula, PCR, sedimento y sistemático orina Cultivos: vaginal, endocervical, rectal y urocultivo IGUAL ACORTA LC GEMELARES ALTA EG 24-30 s LC ≤ PTO. CORTE**50% LC > PTO. CORTE**20% LC ≤ 20 mm APP LC EN 24 H EG 30-34 s LC ≤ 10 mm

TRATAMIENTO APP EN GEMELOS: TOCOLISIS ATOSIBAN RITODRINE NIFEDIPINO INDOMETACINA DOSIS EFECTOS SECUNDARIOS CONTRAINDICACIONES -CONSIDERAR EN PREMATUROS CON… 1.- NECESIDAD DE TRASLADO A CENTRO DE III NIVEL 2.- GESTANTES SIN COMPLETAR MADURACIÓN FETAL EFICACIA ES NECESIDAD DE TOCOLISIS ALTERNATIVA Y NO PARTO EN 48 HORAS VIGILANCIA GRADO EVIDENCIA CIENTÍFICA / USO EN ESPAÑA EN GEMELOS, RITODRINE MAYOR RIESGO DE EDEMA AGUDO DE PULMON, ATOSIBAN DE PRIMERA ELECCIÓN POR SU MENOR NÚMERO DE EFECTOS ADVERSOS Haas DM et al. BMJ 2012; 345: e6226

TTO TRAS APP EN GEMELOS: MANTENIMIENTO? Tocolíticos habituales: no útiles ¿PROGESTERONA? ? No RCT de gemelos tras APP con PG

TTO TRAS APP EN GEMELOS: MANTENIMIENTO? Tocolíticos habituales: no útiles ¿PESARIO? Incluidas 148 gestantes: 73 pesario y 75 no tratamiento No diferencias en características demográficas Reducción tasa PP < 34 semanas: 22% al 14% (0.03) No diferencias en morbi-mortalidad neonatal 29

Gracias mgoya@vhebron.net ecarreras@vhebron.net

? APP EN GEMELOS: PREVENCIÓN PREVENCIÓN SECUNDARIA F. Riesgo GESTANTES ASINTOMÁTICAS PP < 37s 58.8% (10.6% únicos) PP < 34s 20-30% PP < 32s 11.4% (1.6% únicos) Gemelos Tb esta descritoque la tasa de PP en triples con reducción a gemelos es mayor que en gemelos sin reducción: 27% vs 12% PP32s y la duración de la gestación es 1.5 semanas más corta Births: Final Data for 2008. http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr59/nvsr59_01.pdf (Accessed on January 07, 2011). 31

APP EN GEMELOS: PREVENCIÓN Existen diferencias en la contractilidad miometrial debido al incremento de la distensión abdominal en gemelos frente a únicos Turton P et al. PLoS One. 2013;8(5):e63800. 32

PREDICCIÓN DE PP EN GEMELOS: FIBRONECTINA 33

PREDICCIÓN DE PP EN GEMELOS: FIBRONECTINA En gestaciones gemelares asintomáticas NO PREDICE PP <32, 34 o 37s (S 33-45% Y E 80-94%) 34

PREDICCIÓN DE PP EN GEMELOS: LONGITUD CERVICAL Transvaginal sonographic cervical length for the prediction of spontaneous preterm birth in twin pregnancies: a systematic review and metaanalysis. Conde-Agudelo A, Romero R, Hassan SS, Yeo L. Am J Obstet Gynecol Aug 2010; 203: 128.e1-12. 35

PREDICCIÓN DE PP EN GEMELOS: LONGITUD CERVICAL CRITERIOS DE INCLUSIÓN Asintomáticas Gemelos Estudios cohorte Vía transvaginal Excluidos estudios caso control (sobreestiman la capacidad dx o predictiva del test, sin datos, RPM, cerclaje profilactico, cirugía cervical previa. Tasa de PP espontáneo 37s No intervención 16/21 estudios incluidos: 3213 gestantes incluidas Conde-Agudelo A, Romero R, Hassan SS, Yeo L. Am J Obstet Gynecol Aug 2010; 203: 128.e1-12. 36

PREDICCIÓN DE PP EN GEMELOS: LONGITUD CERVICAL GRAFICA: LCentre20 y 24 semanas en gemelos asintomaticas. La mayor area bajo la curva fue para un cervix igual o inferior a 25 mm para predecir un PP < 28sem (0.86, fig 3A), seguida de LC menor o igual a 20 y 25 mm para predecir PP menor de 32 sem (0.80, fig 3B), y LC menor de 20 y de 35 mm para predecir PP menor de 34 sem (.77) 3C. Incluso por eciman de 24 sem, el area bajo la curva de LC menor de 25 mm para predecir PP menor de 32, 34 y 37s fue 0.77, 0.62 y 0.60 Conde-Agudelo A, Romero R, Hassan SS, Yeo L. Am J Obstet Gynecol Aug 2010; 203: 128.e1-12. 37

PREDICCIÓN DE PP EN GEMELOS: FIBRONECTINA MÁS LONGITUD CERVICAL 5 casos (3.2%) 2 casos (1.3%) 6 casos (3.7%) SOLO 13 CASOS CON PP<32S, CON NUMERO DE CASOS SIMILARES DEL GRUPO DE DOBLE TEST POSITIVO, O NINGUNO MÁS UN TEST POSITIVO, SOLO PREDICE 8% DE PP<32S, NO ÚTIL PARA PREDICCIÓN 38

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: PROGESTERONA 39

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: PESARIO 40

PREVENCIÓN DE PP EN GEMELOS: PESARIO 41

APP: CUADRO AGUDO 42 Presencia de contracciones uterinas regulares Cambios cervicales entre la semana 24 y 37 de gestación PARTO PREMATURO 42

PREDICCIÓN DE PP EN GEMELOS CON APP: FIBRONECTINA En gestaciones gemelares SINTOMÁTICAS PREDICE PP A LOS 7 DÍAS (S 85% Y E 78%) 43

PREDICCIÓN DE PP EN GEMELOS CON APP: LONGITUD CERVICAL CRITERIOS DE INCLUSIÓN Amenaza de Parto Prematuro GEMELOS Estudio observacional Vía transvaginal Tasa de PP espontáneo 37s Membranas íntegras 87 gestantes incluidas Fuchs et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23: 42-45. 44

PREDICCIÓN DE PP EN GEMELOS CON APP: LONGITUD CERVICAL LC ≤ 10/20 MM PREDICE PP A 48 HORAS/7 DÍAS DESDE APP Fuchs et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23: 42-45. 45

PREDICCIÓN DE PP EN GEMELOS CON APP: LONGITUD CERVICAL Berguella V, Baxter JK, Hendrix NW. The Cochrane Library 2009, Issue 3 46

PREDICCIÓN DE PP EN GEMELOS CON APP: LONGITUD CERVICAL Gordon M et al. Cervical length assessment as a resource to identify twins at risk for preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 2006; 195: (6 suppl 1): S55 Berguella V, Baxter JK, Hendrix NW. The Cochrane Library 2009, Issue 3 47

PREDICCIÓN DE PP EN GEMELOS CON APP: LONGITUD CERVICAL 20 10 LC EN APP ES BUEN PREDICTOR DE PP ESPONTÁNEO LC ≤ 10/20 MM PREDICE PP A 48 HORAS/7 DÍAS DESDE APP 48

TRATAMIENTO APP EN GEMELOS: CORTICOIDES  MORTALIDAD NEONATAL BETAMETASONA  ENTEROCOLITIS  HIV y SDR DEXAMETASONA TANTO EN ÚNICOS COMO EN MÚLTIPLES* *Am J Obstet Gynecol. 2005;192:360. *Am J Obstet Gynecol. 2006;194:1329. Hasta la 34 semana (después sólo si inmaduro). Betametasona (mejor que dexametasona): 12 mg/24 horas – 2 días NO dosis “profilácticas” Dosis de repetición: uso muy restrictivo Incluyendo triples Roberts et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Wapner et al. N Engl J Med 2007;357:1190-8 Crowthers et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Morris RK et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2013; 92: 143-51 49

TRATAMIENTO APP EN GEMELOS: TOCOLISIS NIFEDIPINO NO MEJORAN PREMATURIDAD ATOSIBAN NO MEJORAN RESULTADOS PERINATALES RITODRINE PROLONGAN GESTACIÓN 48 HORAS – 7 DÍAS INDOMETACINA -CONSIDERAR EN PREMATUROS CON… 1.- NECESIDAD DE TRASLADO A CENTRO DE III NIVEL 2.- GESTANTES SIN COMPLETAR MADURACIÓN FETAL EFICACIA ES NECESIDAD DE TOCOLISIS ALTERNATIVA Y NO PARTO EN 48 HORAS Haas DM et al. BMJ 2012; 345: e6226 50

TRATAMIENTO APP EN GEMELOS: NEUROPROFILAXIS RIESGO DE PARTO INMINENTE: APP, RPMP O ELECTIVA Edad gestacional entre 24 y 32/34 semanas NNT por PARÁLISIS CEREBRAL: 46 (<32s) y 63 (32-34s) SLIDE 43 POTENTIAL THERAPEUTIC BENEFIT OF TRACTOCILE® Specific mode of action Designed to compete with oxytocin at receptor sites in the uterus Blockade causes an inhibition of uterine contractility Proven efficacy and tolerability Significantly superior to -agonists in terms of efficacy & tolerability Comparable tocolytic effectiveness Good safety profile Well tolerated by women with preterm labour and by the fetus Absence of tachyphylaxis Rapid onset of action Inhibits preterm uterine contractions at a similar rate to -agonists Fixed dose regimen Dosis de carga: 4-6 gr iv (20-30 min) y 1 gr iv 12-24 horas INDEPENDIENTEMENTE DEL NÚMERO DE FETOS (TANTO ÚNICOS COMO MÚLTIPLES) Mittendorfr et al. Am J Obstet Gynecol 2002;186:1111-8. Crowther et al. JAMA 2003;290:2669-76. Rouse et al.N Engl J Med 2008;359:895-905. Doyle et al. The Cochrane Library, 2010, Issue 1 Marret et al. BJOG 2007;114:310-8. 51