TALLER DE BIOEQUIVALENCIA Dr. Aria Assefi Tocoginecólogo - Farmacólogo

Padre de la medicina moderna “El deseo de tomar medicamentos, es tal vez, la gran característica que distingue al hombre de los animales” Sir William Osler Padre de la medicina moderna 1849 - 1919

CONCEPTOS BASICOS

PRINCIPIO/S ACTIVOS EXCIPIENTES ACCESIBILIDAD MEDICAMENTO EXPECTATIVA INFORMACION CONFIANZA ENVASE

CONCEPTOS FARMACOLÓGICOS A TENER EN CUENTA Farmacodinamia DROGA PACIENTE Farmacocinética

Fármaco en la Circulación Sistémica Desintegración Desagregación Forma de Dosificación Sólida Gránulos o Agregados Partículas Finas Disolución Mayor Disolución Menor Disolución Mayor Fármaco en Solución (In vitro o in vivo) Absorción in vivo Fármaco en la Circulación Sistémica

Modelo de Funcionamiento de Formas de Dosificación Oral Medidas de Farmacocinética Medidas clínicas y/o PD Evaluación de la formulación Formulación Fármaco en solución Pared intestinal Sangre Lugar de efecto Efecto Terapéutico Dosis ln Dosis

Formulación dependiente Principio activo + excipientes Principio activo en solución Absorción NO formulación dependiente Distribución Biotransformación Excreción

El porque de los estudios de bioequivalencia Cuando igual número de moléculas ocupan igual número de receptores se tiene igual respuesta. El problema de mostrar idénticos efectos clínicos es reemplazado por demostrar que el mismo número de moléculas están presentes en la biofase independientemente de la forma de liberación utilizada para liberar las moléculas. El número de moléculas en la circulación sistémica es una medida del número de moléculas en los receptores.

VENTANA TERAPÉUTICA

Repaso Biodisponibilidad absoluta Biodisponibilidad relativa AUC Cmax Tmax

Biodisponibilidad Absoluta C AUC IV AUC NO IV Tiempo

Indicadores en estudios de BIODISPONIBILIDAD AUC - Área bajo la curva. AUC describe el n° total de moléculas presentes en el plasma, informando acerca de la cantidad liberada. Cmax - Concentración máxima, Informa sobre velocidad de liberación. Tmax - Tiempo de la concentración máxima

BIOEQUIVALENCIA Dos especialidades medicinales son bioequivalentes cuando siendo equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas sus biodisponibilidades después de la administración en la misma dosis molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos. (OMS 1996). En síntesis, Bioequivalencia es Biodisponibilidad comparada entre dos productos.

EQUIVALENCIA EXPLORA METODO QUIMICA PRINCIPIO ACTIVO QUÍMICO FARMACEUTICA FORMA FARMACEUTICA IN- VITRO BIOLOGICA BIODISPONIBILIDADES BIOEQUIVALENCIA CLINICA EFICACIA Y SEGURIDAD EC.C.

CALCULO DE N n ≥ 15,68 . CV2 Δ2

Cálculo del tamaño de la muestra cálculo de “n” Aproximación a distribución Z de los errores α 0,05 = 1,96 y 1 – β 0,80 = 0,84  ( 1,96 + 0,84 )2 . 2 = 15,68 n ≥ 15,68 . CV2 Δ2 CV = Coeficiente de variación INTRA INDIVIDUAL. Extraído por bibliografía o estudios previos Ej. CV 25%  0,25 Δ = máxima diferencia tolerada. Ej. 20%  0,2

Datos para tener en cuenta Ningún caso menor a 12 Sí, CV ≥ 0,3  a la estimación realizada por la formula hay que agregarle el valor 4 (factor de ajuste x tratarse de una distribución Z).

DISEÑO

Diseños Básicos 1Diseño Paralelo 2 Diseño Cruzado (Cross-over) REFERENCIA 1Diseño Paralelo TEST REFERENCIA TEST LAVADO 2 Diseño Cruzado (Cross-over) TEST REFERENCIA

Diseño Clásico: 2 x 2 2 Períodos; 2 Secuencias PERIODO SECUENCIA 1 2 R T

DISEÑO CRUZADO AL AZAR Paciente Período 1 Período 2 1 E R 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 R=Producto de referencia E= Producto en estudio

Diseño Cruzado Clásico (no replicado) RA N D O M I Z A C I O N PERIODO I II LAVADO DA T OS Secuencia 1 Referencia Test Subjetos Secuencia 2 Test Referencia

Diseño replicado fármacos altamente variables, y/o fármacos de liberación modificada (ER).

MUESTREO

Muestreo Mínimo 12 muestras (Sí v ½ es > 24 hs entonces son 15 muestras como mínimo. Sí el CV es > 30%  entonces mínimo 18 muestras) 1 predosis 2 antes de Cmax 3 alrededor de Cmax 25% - 30% de las muestras alrededor del Tmax teórico 67% - 70% de extracciones previas a la vida ½ promedio 4 muestras durante la fase de eliminación (30% - 33% de las extracciones). Cubrir 3 vidas medias

Datos importantes para tener en cuenta 10 hs de ayuno Por la mañana los voluntarios no deberán ingerir agua hasta antes de tomar la medicación Tomar el medicamento con 200 – 250 cm3 de H20 Recién 2 horas posteriores a la toma del medicamento puede tomar agua. 4 horas posteriores a la toma del medicamento se permite la ingesta de alimento estándar

Datos importantes a tener en cuenta Bioequivalencia con comida Comida de prueba: Alto contenido calórico: 900 – 1000 Lípidos: 500 – 600 Hidratos de Carbono: 250 Proteínas: 150 Los medicamentos se administrarán después de no más de 30 minutos de la ingesta de comida.

Lote industrial No menor al 10% del lote industrial Variación de principio activo ±5% Perfiles de disolución f1 y f2 de T y R (factores de similitud) Selección de dosis: la dosis mayor (salvo por cuestiones de seguridad)

¿Que medimos? Cuando medir metabolitos: La droga en estudio es una prodroga Los niveles alcanzados por la droga madre son muy bajos o muy inestable en la matriz biológica para realizar determinaciones. A veces hay que medir la droga madre y el metabolito activo

¿QUÉ EVALUAMOS?

Ejemplo de Bioequivalencia

Similares pero no iguales

BIOEQUIVALENCIA ¿PARA TODOS?

SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD 1 2 3 4 OMS (1996): Acepta que existen formas farmacéuticas que por sus características, no requieren estudios de equivalencia FDA (2000): Según las características de solubilidad y permeabilidad (absorción), pueden existir excepciones. Clasificación Biofarmacéutica. Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad. Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad. Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad. Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad. SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD 1 2 3 4 + - + -

FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA a)Soluciones acuosas. b)Soluciones para uso oral. c)Gases medicinales. d)Polvos o granulados para ser reconstituidos como solución. e)Soluciones óticas u oftálmicas. f) FF de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico sistémico. g)FF inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas. h)FF administración oral cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejercer su acción terapéutica.

Principios activos con estrecho rango terapeútico Aminophylline Carbamazepine Clindamycin Clonidine Digoxin Disopyramide Dyphylline Guanethidine Isoetharine Mesylate Isoproterenol Levoxyine Lithium Carbonate Metaproterenol Minoxidil Oxytriphylline Phenytoin Prazosin Primidone Procainamide Quinidine Theophylline Valproic Acid Valproate Sodium Warfarin

Niveles de riesgo sanitario Conceptos clínicos de Riesgo: Complicación de la enfermedad y Reacciones Adversas. - Riesgo Sanitario Alto (Complicaciones graves o RAMS graves). (3 Puntos) -Riesgo Sanitario Intermedio (Complicaciones y RAMS no graves). (2 Puntos) -Riesgo Sanitario Bajo (Complicaciones y RAMS menores). (1 Punto)

Requisitos en países de Alta Vigilancia Sanitaria A qué drogas se les exigen estudios de bioequivalencia en países de alta vigilancia sanitaria (OMS, Serie de Informes Técnicos N° 863, 1996). Estos países seleccionados fueron: -Alemania -EE.UU -Canadá

Modelo Ponderado incluyendo Riesgo Sanitario y Exigencias (Riesgo x 3) + (Exigencia en países x 1) Ejemplo: Fenitoína Sódica - Riesgo Sanitario : Alto (3 puntos) - Exigencia : 3 países (Riesgo 3 x 3) + (Exigencia en 3 países x 1)= 9 + 3 = 12 puntos

Resultados de la aplicación del Modelo Ponderado PAISES DROGA PUNTAJE RIESGO 3 Carbamazepina 12 ALTO Ciclosporina Fenitoína Litio Teofilina Valproato Verapamilo 2 Etosuximida 11 Insulinas Quinidina Warfarina

DROGAS INCORPORADAS Fenitoína Valproato Tolbutamida Carbamazepina Warfarina Verapamilo Oxcarbazepina Isotertinoína Insulinas Carbonato de Litio Digoxina Levodopa + IDDC Etosuximida Teofilina Antirretrovirales Quinidina Ciclosporina Piridostigmina

ESTABLECIMIENTO DE PRODUCTOS DE COMPARACION DROGA COMPARADOR Carbamazepina Tegretol Oxacarbazepina Trileptal Valproato Depakene-Valcote Ciclosporina Sandimun Neoral Teofilina Theo Dur Verapamil Isoptino Digoxina Lanoxin Digoxina Isotretinoína Roacutan Fenitoína Dilantin Warfarina Coumadin Etosuximida Zarontin Quinidina Quinidine-Quinidex Levodopa+IDDC Sinemet-Madopar Disposiciones N°2807/02 y 4290/02

TRABAJO PRACTICO

Grupo 1 Labortorios Pharmacol desea realizar un estudio de bioequivalencia para su producto Pharmapril (norepril), es un antihipertensivo IECA. Para realizar dicho estudio el departamento médico cuenta con los siguientes datos: Vida ½ : 6 hs T max: 60 minutos (± 30 minutos) FF: Comprimidos de liberación inmediata Desconoce el CV de la droga

Grupo 2 Labortorios Science desea realizar un estudio de bioequivalencia para su producto Lipostat (lipostatina), es un inhibidor de la HMG CoA reductasa. Para realizar dicho estudio el departamento médico cuenta con los siguientes datos: Vida ½ : 3 hs T max: 60 minutos (± 90 minutos) Coeficiente de variación intraindividual: 35% (20 a 50 %) Comprimidos osmóticos (liberación controlada en 22 hs)

Grupo 3 Labortorios Neurolab desea realizar un estudio de bioequivalencia para su producto Neurotine (Gutatine 5, 10 y 20 mg), es un inhibidor de los receptores glutamatérgicos a nivel SNC. Para realizar dicho estudio el departamento médico cuenta con los siguientes datos: Vida ½ : 60 hs T max: 60 minutos (± 10 minutos) Coeficiente de variación intraindividual: 3% Capsúlas de liberación inmediata

Grupo 4 Labortorios Polypill desea realizar un estudio de bioequivalencia para su producto Polyvir (A, B y C), contiene 3 antiretrovirales . Para realizar dicho estudio el departamento médico cuenta con los siguientes datos: Vida ½ A, B y C: 2, 4 y 20 hs respectivamente T max A, B y C: 30 minutos (± 5 minutos), 60 minutos (± 20 minutos), 3 hs (± 45 minutos) respectivamente Coeficiente de variación intraindividual A, B y C: 3%, 15% y 20% respectivamente Comprimidos de liberación inmediata

MUCHAS GRACIAS

Utilidad de los Diseños Cruzado Replicado y No-replicado Estudios de diseño no-replicado se recomiendan generalmente para fármacos de liberación inmediata (IR). Estudios de diseño replicado se recomienda para: fármacos altamente variables, y/o fármacos de liberación modificada (ER).

DISEÑO CRUZADO No-Replicado VENTAJAS: Minimiza los efectos entre individuos y formulaciones. Cada individuo es su propio control. La mejor estimación insesgada del cociente T/R. DESVENTAJAS: Valorar el efecto arrastre. Pérdida de sujetos en períodos prolongados.

Fármacos de vidas medias prolongadas Estudio de diseño cruzado, de dosis única, no-replicado con un periodo de lavado adecuado Estudio de diseño paralelo Muestreo adecuado para asegurar que se ha completado el transito gastrointestinal y absorción de la entidad activa Generalmente, AUC se trunca a 72 horas (para drogas que demuestren variabilidad dentro de sujeto baja)

Aria ,respecto a tu consulta sobre el tamaño de lote para el estudio de BE: segun la disposición 3185 (año 99) del ANMAT tiene que ser lotes de tamaño indutrial o no menor del 10% del lote industrial programado.  Parece que no está normatizado el tamaño del lote industrial en Argentina. Hablé con Osmotica : ellos tampoco tienen un tamaño de lote definido para los estudios de BE me dijeron que lo acuerdan en cada caso con su gente en USA. El otro tema: F1 : Factor de diferenciación F2 : factor de similitud Dos curvas son iguales si : F1 menor a 15 F2:f2 ≥ 50 (límite inferior)y como límite superior f2 cercanos a 100. Se determinan mediante un tratamiento estadistico