ESTADO ACTUAL DE LA ADYUVANCIA Y NEOADYUVANCIA EN CÁNCER DE RIÑÓN Xavier García del Muro Solans Institut Català d’Oncologia. Barcelona Guadalajara, Junio 2011

Riesgo de recidiva tras la nefrectomía en CR 172 pts nefrectomizados por CCR en MSKCC SG a 7años: 80%. Recidiva Local: 5%. Metástasis: 26% Factores predictivos de metástasis: - Afectación ganglionar - Extensión a vena renal Rabinovitch R. JCO 1994

Pronóstico del CR mediante un sistema integrado en 468 pts CR localizado (N0M0): UCLA Integrated Staging System (UISS) SG a 5 años: 83% 72% 44% Zisman A. JCO 2002

Tumor Stage, Size, Grade and Necrosis: the SSIGN score for patients with clear cell renal cell carcinoma Frank I. J Urol 2002 Leibovich BC. Cancer 2003

Carbonic Anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for patients with CCRCC CAIX was strongly expressed in 730 pts with CCRCC. Univariately low CAIX was associated with poor survival. However, this effect was not observed when adjusting for grade and necrosis Leibovich BC. J Clin Oncol 2007

Molecular and Clinic integrated system to predict the survival of patients with metastatis RCC Kim HL. J Urol 2005

Identificación de la población de pacientes con elevado riesgo de recidiva tras la nefrectomía Factores pronósticos usados en la valoración del riesgo: Estadío Tumor Tamaño tumoral Grado nuclear de Fürhman ECOG Performance Status Afectación ganglionar regional Extensión a vena renal Presencia de necrosis Existe una población de pts con CCR localizado de alto riesgo de recidiva que serían candidatos a Tto adyuvante

Randomized trials of adjuvant therapy after nephrectomy for high-risk RCC Treatment Outcome RT vs. observation Survival (NS) MPA vs. observation Relapse rate (NS) Tm cells + BCG vs. observation DFS (NS) INF vs. observation Survival (NS) HD-IL 2 vs. observation DFS (NS) INF + IL-2 + 5FU vs observation OS (p=.02) Tm cell vaccine vs. observation 5y PFS (p=.02) HSPPC-96 Vaccine vs observ. RFS (NS) Thalidomide 3y RFS (p=.02)

INTERFERON- alfa Citoquina de efecto inmunomodulador y antiangiogénico RR 15% en CCR avanzado. Se asoció a aumento de la SG en 2 ensayos fase III en enf. avanzada Ensayos randomizados fase III de INF adyuvante en CCR Autor n Pts Resultados p Pizzocaro 257 Est II/III No dif. TTP NS Messing 285 No dif. SG NS Pizzocaro G. JCO 2001 Messing EM. JCO 2003

INTERLEUQUINA-2 Citoquina de potente efecto inmunomodulador. RR 15% , un tercio RC, algunas de ellas de larga duración >300 regímenes utilizados. Mejores resultados con IL-2 iv a dosis altas que dosis bajas iv o sc (Yang. JCO-03) Ensayo randomizado fase III de IL-2 i.v. a dosis altas adyuvante Autor n Pts Resultados p Clark 44 No dif en SLR NS (Cierre precoz por ausencia de actividad a 2 años) Clark JL. JCO 2003

IL-2 en combinación con INF Ensayo randomizado fase III en 203 pts pT3bc-T4 N0 IL-2 sc, INF alfa sc y 5-FU ev x 8 sem vs observ. Atzpodien J. Br J Cancer 2005

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con vacuna autóloga (HSPPC-96, vitespen) Vacuna autóloga realizada a partir de purificación de Heat shock peptide protein complex del Tm renal 728 pts CR alto riesgo Vitespen vs observac. No diferencias en SLR Wood C. Lancet 2008

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con vacuna de células tumorales renales autólogas PTS: n=558 con CCR pT2-3b N0 M0 tras nefrectomía Tto: Vacuna de células tumorales renales autólogas x 6 meses vs. observación 379 pts evaluables por intención de tratar ( 174 excluidos por no cumplir criterios postoperatorios: AP, TNM, o no preparación vacuna) Toxicidad: 12 efectos adversos leves a moderados. No diferencias entre ambos brazos Jocham D. Lancet 2004

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con vacuna de células tumorales renales autólogas SLE a 5 años: 77% v. 67%. Por estadios: sólo dif. en pT3 Jocham D. Lancet 2004

Otros ensayos randomizados fase III de Tto adyuvante en Carcinoma Renal TALIDOMIDA: Cierre precoz Ensayo fase III abierto de Talidomida vs observación Pacientes con CCR de alto riesgo T2-T4, N0-1 Cierre precoz tras análisis intermedio: 46 pts RFS 3 a: Talidomida 29% vs Observac 69% (p=.02) Margulis V. Urology 2009

WX-G250 (Rencarex): En curso Anhidrasa carbónica IX, expresada en 94% CCCR. Niveles altos mejor pronóst, y mejor respuesta IL-2 WX-G250 es Ac. IgG monoclonal frente a CA IX Ensayo fase III randomizado de WX-G250 iv semanal x 24 sem. frente a placebo (ARISER) que ha incluido 864 pts. Con CCR de alto riesgo. En fase de seguimiento desde feb-09

Renal Cell Cancer: Pathways and Active Drugs

Six targeted agents have shown evidence of clinical efficacy in phase III studies Line of treatment OS (months) PFS (months) Sorafenib vs placebo 2nd 17.8 vs 15.2 5.5 vs 2.8 Sunitinib vs IFN 1st 26.4 vs 21.8 11 vs 5 Temsirolimus vs IFN 1st (Poor risk) 10.9 vs 7.3 5.5 vs 3.1 Bevacizumab + IFN vs placebo + IFN 23.3 vs 21.3 10.2 vs 5.4 Bevacizumab + IFN vs IFN 18.3 vs 17.4 8.5 vs 5.2 Everolimus vs placebo 14.8 vs 14.4 4.9 vs 1.9 Pazopanib --- 9.2 vs 4.2

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con Sunitinib en CR de alto riesgo (S-TRAC) Ensayo multicéntrico internacional doble ciego Diseño: n= 290 pts Endpoint: SLE. Inicio: Sept 2007. En fase de reclutamiento

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con Sorafenib en CR de alto riesgo (SORCE) Ensayo multicéntrico EORTC-MRC- Grupos coop. Pts: Nefrectomía por CCR localizado (Score de Leibovich 3-8) Diseño: n= 1656 pts Endpoint: SLE Inicio: Junio 2007. En fase de reclutamiento

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con Sunitinib vs Sorafenib vs Placebo en CR (ASSURE) ECOG 2805: n= 1923 pts Endpoint: SLE. 1 año Tto Pts: UISS score. Tipos células claras / no cel. claras Inicio: Mayo 2006. En fase de reclutamiento

ENSAYOS DE RECIENTE APERTURA Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con Everolimus vs Placebo en CR (EVEREST) SWOG S0931: n= 1923 pts Endpoint: SLE. 1 año Tto Pts: riesgo alto o intermedio patológico. Tipos células claras / no cel. claras Inicio: feb 2010. En fase de reclutamiento Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con Pazopanib vs Placebo en CR (PROTECT) GSK: n= 1923 pts Endpoint: SLE. 1 año Tto Pts: CCRCC, criterios riesgo: Grado, pT, pN Inicio: Nov 2010

NEOADYUVANCIA EN CANCER DE RIÑÓN Administración de Tto sistémico preoperatorio en CR localizado, cuyos objetivos potenciales serían: - Reducir la extensión de la cirugía - Mejorar los resultados terapéuticos Tto sistémico en CR metastásico, previo a la realización de nefrectomía citorreductora: - Evitar la cirugía en pts que progresan al Tto CUESTIONES EMERGENTES: Seguridad uso preop. TKI, respuesta Tm primario, duración óptima Tto, situaciones a tratar

Prospective study of preoperative Sorafenib in 30 pts candidates to nephrectomy, to assess toxicities, surgical complications and tumor responses 17 pts had localized and 13 metastatic disease 2 PR and 26 SD All pts were able to proceed with nephrectomy and no complications related to sorafenib were observed

ENSAYOS FASE IIII DE NEOADYUVANCIA Ensayo randomizado fase III para valorar la importancia de la nefrectomía en CR metastásico (CARMENA) Sunitinib + nefrectomía vs Sunitinib solo Endpoint principal: Supervivencia Global 576 Ptes con CCCR metastásico. En fase de reclutamiento Ensayo randomizado fase III de cirugía inmediata vs cirugía tras sunitinib en CR metastásico (EORTC-30073) Compara Sunitinib + nefrectomía inmediata vs diferida Endpoint principal: Supervivencia Global 458 Ptes con CCCR metastásico. En fase de reclutamiento

CONCLUSIONES Existe un subgrupo de pts con CCR que poseen alto riesgo de metástasis tras la nefrectomía, que serían candidatos a recibir Tto adyuvante. La aparición de VEGFi, efectivos en la enfermedad avanzada, abre grandes expectativas en la adyuvancia La experiencia con TKI neoadyuvante es escasa. Podría ser útil en enf localizada, y también en la diseminada. Los datos iniciales sugieren que no hay aumento de complic. quirúrgicas Es importante la inclusión de pts en ensayos que ayuden a clarificar el papel de estos tratamiento