SISTEMA DEL COMPLEMENTO Iván Palomo G. Depto. de Bioquímica Clínica e Inmunohematología Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca

Sistema del Complemento: historia Descrito en 1894 por Bordet Actividad lítica en suero fresco. Suero a 56ºC for 30 min: Elimina actividad del Sist. del Complemento

Inflamación

DEL SISTEMA INMUNE MECANISMOS EFECTORES Sistema del Complemento Inmunidad mediada por células Mecanismos IgE-Mastocito

S. del Complemento: FUNCIONES Opzonización Anafilotoxinas Lisis celular Coestimulación de LB

Vía Clásica

Resumen de las dos vías de activación del Sistema del Complemento Ruta Clásica Complejo Ag-Ac (IgG o IgM) C1 Ca2+ y Mg2+ C4 (convertasa de C3) Ruta Alterna Superficie bacteriana Factor B Factor D P,Mg2+ C5 C5a C5b C6 C7 C9 C8 Complejo de Ataque a Membrana (MAC) (convertasa de C5) Resumen de las dos vías de activación del Sistema del Complemento C4b 2b 3b C3b Bb C1qrs C2 C4a C2a C2b C3 C3a

C1q: Interacción con r y s C1q se une al dominio CH2 de la región Fc de IgM, IgG C1q N N N Unión de C1r y C1s a C1q ( 20 kDa) C1q,r2,s2

Unión de C1 por IgG e IgM C1r C1s C1q No activación

Unión de C1 por IgG e IgM (cont) C1r C1s C1q C1r C1s C1q Activación Activación

Convertasa de C3: Generación en la Ruta Clásica C4b2b convertasa de C3 Sitio activo C3 C3a C3b Convertasa de C3: Generación en la Ruta Clásica C2b C4b

Convertasa de C5: Generación en la Ruta Clásica C4b2b C3 C3a C4b2b3b Sitio activo Convertasa deC5 C5 C5b C5a Convertasa de C3 C3b + Convertasa de C5: Generación en la Ruta Clásica

Ensamblaje de Convertasas Secuencia: Reconocimiento antigénico hasta generación de MAC 4a C1 C4 2a C9 C8 C7 C6 C5 S R C2 3a 5a C3 C7 C9 C6 C8 C5b C4b C4b C2b C3b C4b C3b C3b sitio I sitio II sitio III Reconocimiento antigénico Ensamblaje de Convertasas de C3 y de C5 Generación del MAC MAC: Complejo de Ataque a Membrana

Vía de las Lectinas

Ruta Clásica y Bypass de las Lectinas C4a C2 C2a C4b2b C2b C4 C4b MBL- MASP2 C4a C1qrs C2 C2a C4b2b Complejo hidroliza C4 y C2 Ruta clásica C2b C4 C4b (convertasa de C3) La manosa de la superficie bacteriana une MBL (mannose binding lectin). La MASP2 (MBL-associated serine protease; forma dimérica), forma complejo con MBL (MBL-MASP2) que hidrolizan a C2 y C4. Bacterias/Virus (carbohidratos de superficie)

Mannose Binding Lectin (MBL)

Bypass de las Lectinas a C4b b

Vía Alterna

Resumen de las dos vías de activación del Sistema del Complemento Ruta Clásica Complejo Ag-Ac (IgG o IgM) C1 Ca2+ y Mg2+ C4 (convertasa de C3) Ruta Alterna Superficie bacteriana Factor B Factor D P,Mg2+ C5 C5a C5b C6 C7 C9 C8 Complejo de Ataque a Membrana (MAC) (convertasa de C5) Resumen de las dos vías de activación del Sistema del Complemento C4b 2b 3b C3b Bb C1qrs C2 C4a C2a C2b C3 C3a

Componentes exclusivos de Vía Alterna B: Serino-proteasa D: Proteasa específica para B. Cuando esta unida a C3b: libera Bb. Rol similar a C1s P: Estabilizador I: Serino-proteasa. Requiere: H (sobre C3b) CR1 (sobre C3b y C4b; membrana) C4bp (sobre C3b y C4b; fase fluida)

Convertasa de C3 alterna P Formación de Convertasa de C3 alterna Formación de Convertasa de C5 alterna

Acción de Convertasas de C3 y C5 Rutas Clásica y Alterna: Productos C4b2b (convertasa de C3) C3 C3b C3a y C4b2b3b (convertasa de C5) C5 C5b C5a y Ruta Alterna C3bBb (convertasa de C3) C3 C3b C3a y (C3b)nBb (convertasa de C5) C5 C5b C5a y

Resumen de las dos vías de activación del Sistema del Complemento Ruta Clásica Complejo Ag-Ac (IgG o IgM) C1 Ca2+ y Mg2+ C4 (convertasa de C3) Ruta Alterna Superficie bacteriana Factor B Factor D P,Mg2+ C5 C5a C5b C6 C7 C9 C8 Complejo de Ataque a Membrana (MAC) (convertasa de C5) Resumen de las dos vías de activación del Sistema del Complemento C4b 2b 3b C3b Bb C1qrs C2 C4a C2a C2b C3 C3a

Formación del Complejo de Ataque a Membrana (MAC ) Dominio hidrofóbico MAC Convertasa de C5 ya sea clásica o alterna C5a C7b C3b Bb 3b C5b C6b C8β C8αγ C9 C4b2b3b

Video

Regulación del Sistema del Complemento

REGULACIÓN C5 C5b C6 C7 C9 C8 C4b 2b 3b C3b Bb DAF CR1 Ruta Clásica C1 Complejo Ag-Ac (IgG o IgM) C1 Ca2+ y Mg2+ C4 (convertasa de C3) Ruta Alterna Superficie bacteriana Factor B Factor D P,Mg2+ C5 C5a C5b C6 C7 C9 C8 Complejo de Ataque a Membrana (convertasa de C5) C4b 2b 3b C3b Bb C1qrs C2 C4a C2a C2b C3 C3a REGULACIÓN DAF CR1 MCP (más factor I) C1Inh CD59 Proteína S S. COMPLEMENTO:

Inhibición del Complejo C1qrs

Inhibición de la unión de C2 a C4

Inhibición de la unión de Factor B a C3b

(Decay-Accelerating Factor) Acción del DAF (Decay-Accelerating Factor) DAF

Inhibición de C5b67 libre

Inhibición de polimerización de C9 CD59 C8 Homologous Restriction Factor (HRF; CD59)

Inhibición del MAC (HRF)

Funciones del Sistema del Complemento

S. del Complemento: FUNCIONES

Funciones del Sistema del Complemento (cont.) 3. Opzonización: (C3b, C4b) 4. Coestimulación de LB: (C3d, C4d) Epítopo Antígeno microbiano C3d CR2 (CD21) CD19 CD81 Igα Igβ IgM BCR Co-Receptor de BCR

Receptores que unen proteínas del S. del Complemento

S. del Complemento y Patologías Enf. autoinmunes: Depósito de componentes del C` Déficit de C3: Aumento índice de infecciones Déficit de C1-INH: Angioedema hereditario

S. del Complemento y Patologías (cont) Déficit de DAF (CD55) o CD59: Hemoglobinuria Paroxística Nocturna Glicofosfatidilinositol (GPI) Hemólisis intravascular

Adicionales

Activación de la Ruta Alterna Ba INICIACIÓN B D C3(H2O) C3(H2O),B C3(H2O),Bb C3b simil Mg2+ S-C3b C3b DEPÓSITO DE C3b Superficie activadora H+1 Superficie no activadora (metaestable) S-C3b S-C3bi RECONOCIMIENTO Mg2+ S-C3bB Ba D AMPLIFICACIÓN S-C3bBb (convertasa de C3) C3 C3a P S-(C3b)nBb estabiliza (convertasa de C5)