Nuevas estrategias de mantenimiento en cáncer de mama HER2 negativo Fernando Moreno Servicio de Oncologia Médica

Aumentar la supervivencia Mejorar la QOL Ca Mama Metastásico Aumentar la supervivencia Control sintomático Curación ???

HER 2 negativo RH positivos RH negativos 1ª línea HT 1ª línea QT Crisis visceral RH negativos 1ª línea HT 1ª línea QT No Respuesta Respuesta 2ª línea HT 2ª línea QT Respuesta 3ª y sucesivas líneas HT 3ª y sucesivas líneas QT

HER 2 negativo RH positivos RH negativos 1ª línea HT 1ª línea QT Crisis visceral RH negativos 1ª línea HT 1ª línea QT No Respuesta Respuesta 2ª línea HT 2ª línea QT Respuesta 3ª y sucesivas líneas HT 3ª y sucesivas líneas QT

HER 2 negativo RH positivos RH negativos 1ª línea HT 1ª línea QT Crisis visceral RH negativos 1ª línea HT 1ª línea QT No Respuesta Respuesta 2ª línea HT 2ª línea QT Respuesta 3ª y sucesivas líneas HT 3ª y sucesivas líneas QT

Cuestiones abiertas en primera línea de quimioterapia Selección del tratamiento Duración del tratamiento

Duración del tratamiento QT inducción n ciclos QT inducción Progresión o toxicidad QT inducción QT mantenimiento Progresión o toxicidad QT inducción Tratamiento hormonal Progresión o toxicidad

Quimioterapia hasta la progresión QT inducción n ciclos QT inducción Progresión o toxicidad Author (year) Chemotherapy n TTP (months) OS Coates et al (1987) AC/CMFP until progression vs AC x 3 305 6 vs 6 10.7 vs 9.4 Harris et al (1990) Mitoxantrone until progression vs Mitoxantrone x 4 43 5.5 vs 6.5 11 vs 12 Ejlertsen et al (1993) CEF x 18 (+TAM) vs CEF x 6 (+ TAM) 255 14 vs 10* 23 vs 18* Gregory et al (1997) VAC/VEC/MMM x 12 vs VAC/VEC/MMM x 6 100 10 vs 7* 13 vs 11 Nooij et al (2003) CMF until progression vs CMV x 6 196 5.2 vs 3.5* 14 vs 14.4 Park et al (2013) Paclitaxel + Gemcitabine until progression vs Paclitaxel + Gemcitabine x 6 231 7.5 vs 3.8* 32.3 vs 23.5*

QT inducción QT mantenimiento n ciclos QT inducción QT mantenimiento Progresión o toxicidad Author (year) Chemotherapy n TTP (months) OS Muss et al (1990) FAC x 6 CMF vs FAC x 6 145 9.4 vs 3.2* 21.2 vs 19.6 Falkson et al (1998) A x 6 CMF(P)TH x 8 vs A x 6 195 18.7 vs 7.8* 32.2 vs 28.7 Gennari et al (2006) AP/EP x 6-8 P x 8 vs AP/EP x 6-8 215 8 vs 9 28 vs 29 Alba et al (2007) AT x 6 PLD vs AT observation 288 8.3 vs 5* 24.8 vs 22

Duración de Quimioterapia para CMM Revisión Sistemática 11 RCT. SLP Gennari et al. JCO 2011

Duración de Quimioterapia para CMM Revisión Sistemática 11 RCT. SG Gennari et al. JCO 2011

Conclusiones: Duración del tratamiento La duración más prolongada de la quimioterapia se asocia: Prolongación significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) (HR 0.66, 95% CI 0.6-0.72) Incremento marginal en supervivencia global (SG) (HR 0.91, 95% CI 0.84-0.99) Limitaciones: Heterogeneidad en el diseño de los ensayos Heterogeneidad en los regímenes de quimioterapia utilizados (muchos de ellos obsoletos) Falta de datos en función de fenotipo tumoral Bajo número de pacientes incluidos

Tratamiento hormonal de mantenimiento QT inducción n ciclos QT inducción Tratamiento hormonal Progresión o toxicidad 58 pacientes. ER/PR positivo 81% Desconocido 19%. Enfermedad visceral 57%. PFS 18.5 meses.

Predictive factors for OS duration after a first-line chemotherapy

Guias: Duración del tratamiento ASCO guidelines Chemotherapy should be continued until progression of disease as tolerated because it modestly improves overall survival and substantially improves progression-free survival, but this has to be balanced against toxicity and quality of life. The evidence quality is high. The strength of the recomendation is strong. ESMO guidelines Each regimen (except anthracyclines) should be given until progression of disease or unacceptable toxicity. Endocrine treatment after CT (maintenance ET) to maintain benefit is a reasonable option, although this approach has not been assesed in randomized trials.

¿Cómo optimizar los resultados? Estudios con regímenes de inducción basados en taxanos Explorar el papel del mantenimiento con fármacos sin toxicidad acumulativa: Antiangiogénicos (bevacizumab) Quimioterapia sin toxicidad acumulativa y sin resistencia cruzada con taxanos Tratamiento hormonal

BEV + Tratamiento hormonal Duración del tratamiento con bevacizumab QT inducción n ciclos QT inducción Progresión o toxicidad QT inducción QT mantenimiento Progresión o toxicidad QT inducción Tratamiento hormonal Progresión o toxicidad BEV + QT inducción BEV mantenimiento Progresión o toxicidad BEV +QT inducción Progresión o toxicidad BEV + QT inducción BEV + QT mantenimiento Progresión o toxicidad BEV + QT inducción BEV + Tratamiento hormonal Progresión o toxicidad

BEV + Tratamiento hormonal AROBASE: A phase III trial of exemestane and bevacizumab as maintenance therapy in patients with MBC treated in first line with paclitaxel and bevacizumab BEV +QT inducción Progresión o toxicidad BEV + QT inducción BEV + Tratamiento hormonal Progresión o toxicidad Taxano + Bevacizumab Taxano + Bevacizumab No evidencia de progresión 16-24 semanas Exemestano (25 mg/d) + BEV (15 mg/kg q3w) Paclitaxel 80-90 mg/m2 3/4w Docetaxel 75 mg/m2 3w Bevacizumab 10 mg/kg/2w or 15 mg/kg/3w Tredan et al. ASCO 2014

Exposición al tratamiento Bevacizumab 6.3 meses Taxano 2.3 meses Taxano + Bevacizumab 3.5 meses Bevacizumab 5.3 meses Mediana duración Exemestano 6.0 meses Supervivencia libre de progresión (SLP) E + BEV (n= 58) T + BEV (n= 59) Eventos % 44 (76%) 48 (81%) SLP 7.6 (5.4-10-9) 8.1 (6.5-10.7) HR 1.00 (0.66-1.51) NS Tredan et al. ASCO 2014

SLP Exposición previa a IA Tredan et al. ASCO 2014

AROBASE: Conclusiones El mantenimiento de la combinación Exemestano + Beva no consiguió demostrar superioridad vs. Taxano + Beva en pacientes que habían respondido tras un tratamiento de inducción con Beva + Taxano. Mejor perfil de toxicidad para la combinación Exemestano + Bevacizumab Ausencia de beneficio de la combinación Bevacizumab + letrozol/Fulvestrant vs Letrozol/Fulvestrant en primer línea HER 2- RH. PFS 18.4 vs 13.8; HR 0.83(0.65-1.06) OS (42 vs 42: HR 1.18 (0.77-1.81) Martín et al. SABCS 2012, Tredan et al. ASCO 2014

Efficacy and safety of maintenance bevacizumab with or without capecitabine after initial first-line bevacizumab plus docetaxel for HER2-negative metastastic breast cancer: IMELDA randomised phase III trial. BEV + QT inducción BEV mantenimiento Progresión o toxicidad BEV + QT inducción BEV + QT mantenimiento Progresión o toxicidad 3‒6 cycles BEV 15 mg/kg d1 q3w BEV 15 mg/kg + DOC 75‒100 mg/m2 d1 q3w Treat to PD, unacceptable toxicity or withdrawal of consent Previously untreated HER2-negative LR/mBC CR, PR or SD R BEV 15 mg/kg d1 + CAP 1000 mg/m2 bid d1‒14 q3w 1:1 Stratification factors ER status (positive vs negative) Visceral metastasis (present vs absent) Stable disease/response/non-measurable disease LDH concentration (≤1.5 vs >1.5 × ULN) Gligorov. ESMO 2014

Justificación Bevacizumab + QT en primera línea aumenta significativamente SLP (Miller K. NEJM 2007) El beneficio de bevacizumab es más pronunciado asociado a taxanos. (Lang I. Lancet Oncol 2013) La toxicidad acumulativa de los taxanos evita continuar el tratamiento hasta la progresión 1Robert et al, JCO 2011; 2Brufsky et al, JCO 2011, 3Miller et al, JCO 2005

Objetivos Objetivo principal: Objetivos secundarios: SLP desde la randomización Objetivos secundarios: Porcentaje de respuestas Beneficio clínico Tiempo hasta la progresión Supervivencia global Calidad de vida (EORTC QLQC30) Seguridad Objetivos exploratorios: Supervivencia libre de progresión desde el comienzo del tratamiento Supervivencia global desde el inicio del tratamiento Gligorov. ESMO 2014

Diseño estadístico Cálculo del tamaño muestral Periodo de reclutamiento de 24 meses, seguimiento mínimo de 24 meses HR 0.70 (mediana SLP desde randomización 5.8 8.3 meses) 290 pacientes randomizados a tratamiento de mantenimiento (360 pacientes incluidos en la fase inicial) Estudio no diseñado para comparación formal de SG (SG objetivo secundario). Julio 2009: inicio reclutamiento Marzo 2011: fin reclutamiento (N=287) tras la retirada de la aprobación de BEV-DOC por la EMA 185 pacientes completaron tratamiento inicial con BEV-DOC y fueron randomizados a recibir mantenimiento El tamaño muestral estimado para demostrar una reducción del riesgo relativo de progresión del 30% (HR de SLP=0,70) a favor del mantenimiento de Avastin más Capecitabina era de 360 pacientes para la fase inicial y de 290 en el momento de la aleatorización. › El reclutamiento se inició en Diciembre de 2009, sin embargo tuvo que cerrarse prematuramente, el 7 de Marzo de 2011, por la retirada, por parte de las agencias regulatorias, de la indicación de Bevacizumab en CMm en combinación con Docetaxel. En ese momento se habían reclutado un total de 287 pacientes, de las cuales 185 fueron randomizadas. Gligorov. ESMO 2014

Características basales Characteristic, N (%) BEV (N=94) BEV–CAP (N=91) Age, years Median (range) 54 (24–77) 49 (24–80) ≥65 13 (14) 14 (15) ≥70 5 (5) 7 (8) ECOG PS 57 (61) 44 (48) 1 37 (39) 47 (52) Hormone receptor status Triple negative 21 (22) 25 (27) ER and/or PgR positive 73 (78) 66 (73) ≥3 metastatic organ sites 54 (57) 43 (47) Table 1.3.3 Gligorov. ESMO 2014

Características basales Characteristic, N (%) BEV (N=94) BEV–CAP (N=91) Visceral metastasesa 65 (69) 62 (68) Response to initial-phase therapya Response 68 (72) 68 (75) Stable disease 22 (23) 20 (22) Non-measurable disease 4 (4) 3 (3) LDH concentration ≤1.5 × ULNa 89 (95) 85 (93) ER positivea 69 (73) 64 (70) ECOG PSb 43 (46) 36 (40) 1 47 (50) 54 (59) 2 2 (2) Unknown 1 (1) Gligorov. ESMO 2014

Exposición al tratamiento y seguimiento Initial phase All randomised patients (N=185) Median number of cycles (range) 6 (2–6) BEV DOC Median treatment duration, months (range) 3.5 (0.7–4.4) Maintenance phase BEV (N=92) BEV–CAP (N=91) Median number of cycles (range) 6 (1–34) 12 (1–59) BEV 9.5 (1–59) CAP NA 10 (1–59) Median treatment duration, months (range) 3.5 (0–23.2) 8.3 (0.2–41.6) Median duration of follow-up, months (range)a 30.4 (1.3–43.3) 31.6 (0.8–41.6) Tables 1.5.1, 1.6.1, 1.6.2 Gligorov. ESMO 2014

Objetivo principal: SLP desde randomización 1.0 BEV (N=94) BEV–CAP (N=91) Events, n (%) 83 (88) 69 (76) Median PFS, months (95% CI) 4.3 (3.9–6.8) 11.9 (9.8–15.4) Stratified hazard ratio (95% CI) 0.38 (0.27–0.55) Stratified 2-sided log-rank test p<0.0001 0.8 0.6 Estimated probability 0.4 Figure 1.1 0.2 4.3 11.9 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Time from randomisation (months) No. at risk BEV–CAP 91 80 62 50 40 34 26 22 16 12 8 2 2 1 0 BEV 94 60 40 20 17 11 9 6 2 2 1 1 1 1 0 Gligorov. ESMO 2014

Análisis exploratorio: SLP desde el comienzo de primera línea 1.0 BEV (N=94) BEV–CAP (N=91) Events, n (%) 84 (89) 69 (76) Median PFS, months 8.6 16.4 Stratified hazard ratio (95% CI) 0.38 (0.27–0.55) 0.8 0.6 Estimated probability 0.4 Figure 1.3 *One additional PFS event (PD in patient 165756-01, randomised to maintenance therapy in error despite PD on initial therapy) 0.2 8.6 16.4 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Time from start of first-line therapy (months) No. at risk BEV–CAP 91 90 84 66 55 44 36 27 23 19 14 9 3 2 1 0 BEV 94 93 78 42 25 18 13 8 7 3 2 1 1 1 1 1 Gligorov. ESMO 2014

Objetivo secundario: SG desde randomización BEV (N=94) BEV–CAP (N=91) Events, n (%) 53 (56) 33 (36) 1-year OS rate (%) 72 90 2-year OS rate (%) 49 69 Stratified hazard ratio (95% CI) 0.43 (0.26–0.69) Stratified 2-sided log-rank p=0.0003 Median, months (95% CI) 23.7 (18.5–31.7) 39.0 (32.3–NR) 1.0 0.8 0.6 Estimated probability 0.4 Figure 3.1 0.2 23.7 39.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Time from randomisation (months) No. at risk BEV–CAP 91 87 84 78 72 70 64 60 54 47 36 21 10 4 0 0 BEV 94 89 84 70 64 59 52 48 41 34 21 12 5 3 1 0

No. of events/patients (%) Unstratified hazard ratio (95% CI) SLP por subgrupos Subgroup No. of events/patients (%) Median PFS, months Unstratified hazard ratio (95% CI) BEV–CAP BEV Favours BEV–CAP Favours BEV All (stratified) 69/91 (76) 83/94 (88) 11.9 4.3 Age <65 years 57/77 (74) 73/81 (90) 12.2 4.9 Age ≥65 years 12/14 (86) 10/13 (77) 11.7 Triple negative 19/25 (76) 21/21 (100) 7.6 3.3 Hormone receptor positive 50/66 (76) 62/73 (85) 13.0 6.1 ER positivea 48/64 (75) 59/69 (86) 14.1 ER negativea 21/27 (78) 24/25 (96) 3.8 <3 metastatic organ sites 39/48 (81) 33/40 (83) 10.4 6.2 ≥3 metastatic organ sites 30/43 (70) 50/54 (93) 15.4 4.0 Visceral metastasesa 47/62 (76) 60/65 (92) 4.2 No visceral metastasesa 22/29 (76) 23/29 (79) Responsea 53/68 (78) 59/68 (87) Stable diseasea 13/20 (65) 21/22 (95) 19.3 LDH ≤1.5 × ULNa 64/85 (75) 78/89 (88) 12.4 LDH >1.5 × ULNa 5/6 (83) 5/5 (100) 3.0 4.1 aStratification factors (data at randomisation) Gligorov. ESMO 2014

No. of events/patients (%) Unstratified hazard ratio (95% CI) SLP por subgrupos Subgroup No. of events/patients (%) Median PFS, months Unstratified hazard ratio (95% CI) BEV–CAP BEV Favours BEV–CAP Favours BEV All (stratified) 69/91 (76) 83/94 (88) 11.9 4.3 Age <65 years 57/77 (74) 73/81 (90) 12.2 4.9 Age ≥65 years 12/14 (86) 10/13 (77) 11.7 Triple negative 19/25 (76) 21/21 (100) 7.6 3.3 Hormone receptor positive 50/66 (76) 62/73 (85) 13.0 6.1 ER positivea 48/64 (75) 59/69 (86) 14.1 ER negativea 21/27 (78) 24/25 (96) 3.8 <3 metastatic organ sites 39/48 (81) 33/40 (83) 10.4 6.2 ≥3 metastatic organ sites 30/43 (70) 50/54 (93) 15.4 4.0 Visceral metastasesa 47/62 (76) 60/65 (92) 4.2 No visceral metastasesa 22/29 (76) 23/29 (79) Responsea 53/68 (78) 59/68 (87) Stable diseasea 13/20 (65) 21/22 (95) 19.3 LDH ≤1.5 × ULNa 64/85 (75) 78/89 (88) 12.4 LDH >1.5 × ULNa 5/6 (83) 5/5 (100) 3.0 4.1 aStratification factors (data at randomisation) Gligorov. ESMO 2014

No. of events/patients (%) Unstratified hazard ratio (95% CI) SLP por subgrupos Subgroup No. of events/patients (%) Median PFS, months Unstratified hazard ratio (95% CI) BEV–CAP BEV Favours BEV–CAP Favours BEV All (stratified) 69/91 (76) 83/94 (88) 11.9 4.3 Age <65 years 57/77 (74) 73/81 (90) 12.2 4.9 Age ≥65 years 12/14 (86) 10/13 (77) 11.7 Triple negative 19/25 (76) 21/21 (100) 7.6 3.3 Hormone receptor positive 50/66 (76) 62/73 (85) 13.0 6.1 ER positivea 48/64 (75) 59/69 (86) 14.1 ER negativea 21/27 (78) 24/25 (96) 3.8 <3 metastatic organ sites 39/48 (81) 33/40 (83) 10.4 6.2 ≥3 metastatic organ sites 30/43 (70) 50/54 (93) 15.4 4.0 Visceral metastasesa 47/62 (76) 60/65 (92) 4.2 No visceral metastasesa 22/29 (76) 23/29 (79) Responsea 53/68 (78) 59/68 (87) Stable diseasea 13/20 (65) 21/22 (95) 19.3 LDH ≤1.5 × ULNa 64/85 (75) 78/89 (88) 12.4 LDH >1.5 × ULNa 5/6 (83) 5/5 (100) 3.0 4.1 aStratification factors (data at randomisation) Gligorov. ESMO 2014

Toxicidad AE, N (%) BEV (N=92) BEV–CAP (N=91) Any grade ≥3 AE Grade 3 22 (24) 41 (45) Grade 4 2 (2) 3 (3) Grade 5 1 (1)a 1 (1)b Grade ≥3 AE leading to treatment discontinuation BEV 12 (13) 14 (15) CAP NA 16 (18) Serious AE 7 (8) 10 (11) aRenal failure bHypertension (death from acute coronary syndrome) Gligorov. ESMO 2014

Toxicidad: AEs grado ≥3 Patients (%) HFS led to discontinuation of CAP in 9 patients (10%) GGT = gamma glutamyltransferase; HFS = hand-foot syndrome Gligorov. ESMO 2014

Limitaciones del estudio Tamaño muestral inferior al planificado. Falta de brazo control con capecitabina. ≈75% RH +. Papel de mantenimiento hormonal. Docetaxel + Bevacizumab no aprobado por EMA. ¿Resultados reproducibles con Paclitaxel?. Insuficiente duración de Follow-up para SG. Bajo porcentaje de eventos, especialmente en brazo BEV-CAP. Falta de información sobre el tratamiento post-progresión.

Conclusiones El mantenimiento con capecitabina + bevacizumab tras un tratamiento inicial con docetaxel + bevacizumab demostró un beneficio significativo en: SLP desde la randomización: 4.3 vs 11.0 meses (HR 0.38, 0.27-0.55;p<0.001) SLP desde el comienzo de primera línea: 8.6 vs 16.4 meses (HR 0.38, 0.27-0.55) SG: 23.7 vs 39 meses (HR 0.43, p=0.003) Incremento de la toxicidad Sd Mano-pie, hipertensión, pero también isquemia miocárdica, TVP, TEP. Identificar perfiles de pacientes candidatos

BEV + Tratamiento hormonal Duración del tratamiento con bevacizumab BEV + QT inducción BEV mantenimiento Progresión o toxicidad BEV +QT inducción Progresión o toxicidad BEV + QT inducción BEV + QT mantenimiento Progresión o toxicidad BEV + QT inducción BEV + Tratamiento hormonal Progresión o toxicidad

Duración del tratamiento con bevacizumab BEV +QT inducción Progresión o toxicidad BEV + QT inducción BEV + QT mantenimiento Progresión o toxicidad BEV + QT inducción Tratamiento hormonal Progresión o toxicidad Expresión de RH Necesidad de mantenimiento de respuesta: control sintomático Tratamiento hormonal previo y respuesta al mismo Tolerancia y toxicidad residual a Taxano-Bevacizumab Carga tumoral (número y localización de metásasis)

Back up slides

Asignación pacientes R Incluidos (N=287) Retirada consentimiento (N=3) Tratados en la fase inicial (N=284) Discontinuación tto inicial (N=99) Progresión (N=41) AE/toxicidad (N=31) Otros (N=27)a Tratamiento inicial completado y randomizados (N=185) aRetirada CI/decisión paciente (n=13), violación protocolo (n=5), decisión investigador (n=4), fin del estudio (n=3), muerte (n=2). Table 1.1.2.2 R BEV (N=94) Tratados (N=92) No tratados (N=2) BEV–CAP (N=91) Tratados (N=91) AE = adverse event

AROBASE: Conclusiones El mantenimiento de la combinación Exemestano + Beva no consiguió demostrar superioridad vs. Taxano + Beva en pacientes que habían respondido tras un tratamiento de inducción con Beva + Taxano. Mejor perfil de toxicidad para la combinación Exemestano + Bevacizumab Ausencia de beneficio de la combinación Bevacizumab + letrozol/Fulvestrant vs Letrozol/Fulvestrant en primer línea HER 2- RH. PFS 18.4 vs 13.8; HR 0.83(0.65-1.06) OS (42 vs 42: HR 1.18 (0.77-1.81) Martín et al. SABCS 2012

BEV + Tratamiento hormonal AROBASE: A phase III trial of exemestane and bevacizumab as maintenance therapy in patients with MBC treated in first line with paclitaxel and bevacizumab BEV +QT inducción Progresión o toxicidad BEV + QT inducción BEV + Tratamiento hormonal Progresión o toxicidad Paclitaxel 80-90 mg/m2 3/4w Docetaxel 75 mg/m2 3w Bevacizumab 10 mg/kg/2w or 15 mg/kg/3w

Progression free survival Treatment exposure Progression free survival E + BEV (n= 58) T + BEV (n= 59) Events % 44 (76%) 48 (81%) Censored 14 (24%) 11 (19%) PFS 7.6 (5.4-10-9) 8.1 (6.5-10.7) HR 1.00 (0.66-1.51)

AROBASE: Conclusiones El mantenimiento de la combinación Exemestano + Beva no consiguió demostrar superioridad vs. Taxano + Beva en pacientes que habían respondido tras un tratamiento de inducción con Beva + Taxano. Mejor perfil de toxicidad para la combinación Exemestano + Bevacizumab Ausencia de beneficio de la combinación Bevacizumab + letrozol/Fulvestrant vs Letrozol/Fulvestrant en primer línea HER 2- RH. PFS 18.4 vs 13.8; HR 0.83(0.65-1.06) OS (42 vs 42: HR 1.18 (0.77- 1.81) Martín M, et al. SABCS 2012 HR: 0.83 (0.65-1.06) 42 vs 42 monhts HR: 1,18 (0.77-1.81) 18.4 months 13.8 months

Duración del tratamiento QT inducción QT inducción QT inducción QT mantenimiento QT inducción Tratamiento hormonal

Quimioterapia hasta la progresión QT inducción QT inducción Author (year) Chemotherapy n TTP (months) OS Coates et al (1987) AC/CMFP until progression vs AC x 3 305 6 vs 6 10.7 vs 9.4 Harris et al (1990) Mitoxantrone until progression vs Mitoxantrone x 4 43 5.5 vs 6.5 11 vs 12 Ejlertsen et al (1993) CEF x 18 (+TAM) vs CEF x 6 (+ TAM) 255 14 vs 10* 23 vs 18* Gregory et al (1997) VAC/VEC/MMM x 12 vs VAC/VEC/MMM x 6 100 10 vs 7* 13 vs 11 Nooij et al (2003) CMF until progression vs CMV x 6 196 5.2 vs 3.5* 14 vs 14.4 Park et al (2013) Paclitaxel + Gemcitabine until progression vs Paclitaxel + Gemcitabine x 6 231 7.5 vs 3.8* 32.3 vs 23.5*

QT inducción QT mantenimiento Author (year) Chemotherapy n TTP (months) OS Muss et al (1990) FAC x 6 CMF vs FAC x 6 145 9.4 vs 3.2* 21.2 vs 19.6 Falkson et al (1998) A x 6 CMF(P)TH x 8 vs A x 6 195 18.7 vs 7.8* 32.2 vs 28.7 Gennari et al (2006) AP/EP x 6-8 P x 8 vs AP/EP x 6-8 215 8 vs 9 28 vs 29 Alba et al (2007) AT x 6 PLD vs AT observation 288 8.3 vs 5*

BEV + Tratamiento hormonal QT inducción QT inducción QT inducción QT mantenimiento QT inducción Tratamiento hormonal BEV + QT inducción BEV mantenimiento BEV +QT inducción BEV + QT inducción BEV + QT mantenimiento BEV + QT inducción BEV + Tratamiento hormonal

BEV + Tratamiento hormonal BEV + QT inducción BEV mantenimiento Progresión o toxicidad BEV +QT inducción Progresión o toxicidad BEV + QT inducción BEV + QT mantenimiento Progresión o toxicidad BEV + QT inducción BEV + Tratamiento hormonal Progresión o toxicidad

BEV + Tratamiento hormonal QT inducción n ciclos QT inducción Progresión o toxicidad QT inducción QT mantenimiento Progresión o toxicidad QT inducción Tratamiento hormonal Progresión o toxicidad BEV + QT inducción BEV mantenimiento Progresión o toxicidad BEV +QT inducción Progresión o toxicidad BEV + QT inducción BEV + QT mantenimiento Progresión o toxicidad BEV + QT inducción BEV + Tratamiento hormonal Progresión o toxicidad

Asignación pacientes R Enrolled (N=287) Withdrawn before (N=3) Treated in initial phase (N=284) Discontinued initial treatment (N=99) PD (N=41) AE/toxicity (N=31) Other reason (N=27)a Completed initial treatment and randomised (N=185) aWithdrew consent/patient’s decision (N=13), inclusion/exclusion criteria or protocol violation (N=5), investigator/medical decision (N=4), health authority/study termination (N=3), death (N=2) Table 1.1.2.2 R BEV alone (N=94) Treated (N=92) Untreated (N=2) BEV–CAP (N=91) Treated (N=91) AE = adverse event