Función cardiaca La función cardíaca necesita La función cardíaca necesita de la interrelación entre metabolismo, función contráctil y expresión genética. de la interrelación entre metabolismo, función contráctil y expresión genética. alteración en los mecanismos alteración en los mecanismos de reserva energética,disminución en la expresión de proteínas en la expresión de proteínas contráctiles,enzimas metabólicas y bombas iónicas. y bombas iónicas. Mal adaptación energética miocárdica:

Función cardiaca La oferta de energía de ácidos grasos cae al disminuir las enzimas oxidativas y aumenta la relacionada con la glucosa. Empeoramiento en la utilización de sustratos metabólicos.

El GIK:+ consumo de glucosa antiapoptosis,+ producción de ATP anaeróbico,activa elementos de respuesta a glucosa,modifica respuesta a glucosa,modifica el factor el factor

Trastorno en la producción de oxido nítrico (NO). Alteración en la expresión de genes,proteínas reguladoras de energética. MHC: miosina cadena pesada. Función cardiaca

SERCA 2a:bomba Ca retículo sarcoplásmico. sarcoplásmico. Aparición de isoformas fetales sobre las adultas: BMHC GLUT1 GLUT4,asociada con la disfunción contráctil y la pobreza energética. Función cardiaca

aumenta la susceptibilidad a la apoptosis,a hipoxia,isquemia, 0)Reserva de energía sobre eficiencia contráctil 1)Reversibilidad al mejorar el metabolismo. Función cardiaca

Blanco en intervenciones metabólicas pueden ayudar a construir un mejor corazón.(Heinrich Taegtmeyer) pueden ayudar a construir un mejor corazón.(Heinrich Taegtmeyer) El metabolismo está altamente regulado permitiendo responder a : Intervenciones metabólicas

3) flujo coronario. 3) flujo coronario. 4) trabajo cardíaco: 4) trabajo cardíaco: si aumenta oxida glucógeno, si aumenta oxida glucógeno, lactato,Glucosa eligiendo el lactato,Glucosa eligiendo el sustrato adecuado al momento. sustrato adecuado al momento. 1)la disponibilidad de sustratos: Ácidos grasos./glucosa. Ácidos grasos./glucosa. 2)hormonas circulantes: insulina/catecolaminas. insulina/catecolaminas.

Los nucleares factores de transcripción factores de transcripción es el mayor switch que regula el metabolismo glucosa y ácidos grasos.

Trasferencia de energía empeora a nivel del metabolismo intermedio: empeora la capacidad para oxidar ac.grasos,sin suficiente aumento compensatorio en oxidación glucosa

GLUT1 Akt-PI3-K-IRS-1 aumenta el glucógeno protección manejo homeostasis del Ca

“ Switching metabolic genes to build a better heart” ReceptoresReguladoresTransportadoresEnzimas

La oferta de energía de los ácidos grasos se reduce por downregulación de las enzimas controladoras y de las enzimas controladoras y hay un empeoramiento en la utilización de sustratos. Estimulando el consumo de glucosa en el glucosa en el cardiomiocito hipóxico se protege de la apoptosis.

Estimula la producción anaeroide de ATP. Activa elementos que responden a la glucosaGRE. Interacciona la glucosa con el proapoptosis factor inducible hipoxia Antiapoptosis:

Disminuye la actividad de sintasa endotelial NO lleva al metabolismo a aumentar el uso de glucosa. Aumenta la actividad inducible sintasa NO inhibiendo la creatina quinasa mitocondrial,citocromo c oxidasa y varias enzimas del ciclo oxidasa y varias enzimas del ciclo ácido tricarboxilico. Actúa sobre el desbalance del óxido nítrico (NO).

Oxido Nítrico (NO) : Oxido Nítrico (NO) : Antiapoptosis: inhibiendo la actividad de caspasa por nitrosilación. Proapoptosis: activando la polimerasa poli -ADP- ribosa. Pronecrótico: a través de la formación de peroxinitritos,alterando la permeabilidad mitocondrial al Ca e inhibiendo las enzimas de síntesis y transporte de ATP.

Estrategias de transferencias de genes para tratar la ICC. Células endoteliales: Plasmidos con VEGF,EPC:precursores (médula ósea) con Akt o VEGF, adenovirus con para combatir la fibrosis intersticial.

Mioblastos : con VEGF o Conexina 43. Transducción de cardiomiocitos: Transducción de cardiomiocitos: adenovirus con Bcl-2,Akt, adenovirus con Bcl-2,Akt, Beta-Adren Receptor, Beta-Adren Receptor, V1,V2,phospholamban,SERCA 2A. Transplante celular: de reemplazo,regeneración o revascularización

Modelos de ICC Cardiomiopatía enteroviral : Trastornos en la distrofina genera una sensibilidad a la infección por el virus Coxsackie B y su proteasa 2A,produce una Cardiomiopatía enteroviral con aumento en la replicación y propagación viral por su fácil ingreso a membrana sarcolema.

Modelos de ICC Miocardiopatía diabética: Hay un aumento del consumo de ácidos grasos y oxidación con disminución del uso de glucosa: < GLUT4 y fosfofructoquinasa con estimulación del

Cardiopatía Hipertrófica: Empeora la capacidad metabólica de la beta oxidación y del uso oxidativo de la glucosa con reserva Energética limitada. Modelos de ICC

Receptores acoplados a proteína G receptores tirosina kinasas- receptores stress: integrinas y AMP kinasa activan cascadas de señales: Ca-PI3K-MAPKs {disponibilidad de sustratos=metabolismo}

Calmodulina Kinasa Calcineurina PKCs ^^ Calmodulina Kinasa Calcineurina PKCs ^^ Transcripción/traslación Transcripción/traslación ^^ ^^ Remodelamiento: Remodelamiento: trófico-metabólico-funcional trófico-metabólico-funcional Adaptación crónica

Ácidos grasos y la glucosa regulan la expresión de genes Translocasa:FAT-CD36 Proteina transportadora:FATP ligadora:FABP Proteina transportadora:FATP ligadora:FABP Malonil CoA decarboxilasa:MCD Malonil CoA decarboxilasa:MCD Sintetasa Acyl CoA:ACS Sintetasa Acyl CoA:ACS

Carnitina palmito transferasa Carnitina palmito transferasa (mCPTI). Dehidrogenasas de B-oxidación (mCPTI). Dehidrogenasas de B-oxidación matriz mitocondrial. matriz mitocondrial. Piruvato dehidrogenasa kinasa 4 Piruvato dehidrogenasa kinasa 4 (PDK4). Proteína desacople 3 (UCP3). (PDK4). Proteína desacople 3 (UCP3).

PP2a: (protein fosfatasa): regula factores transcripción. Al desacoplar la oxidación del Piruvato de la glucólisis se acumulan intermediarios glucolíticos tóxicos. Sensores glucosa:

Fetal-hipertrófico y atrofia comparten el aumento en el metabolismo glucosa que excede la oxidación:acumulan metabolitos.