ESTUDIO DE LA FARMACOCINETICA POBLACIONAL DE BENZNIDAZOL EN NIÑOS CON ENFERMEDAD DE CHAGAS Becario: Moscatelli, Guillermo Fernando Director de Beca: Freilij, Héctor Parasitología, Htal de Niños R. Gutiérrez Buenos Aires; LASEICIC,Dto de Química, Cs. Exactas, Univ. de La Plata. Clinical Pharmacology Htal for Sick Children, Toronto, Canada. LASEICIC: en donde se realizan los dosajes de BZ Toronto, Canada: en donde se realizará el análisis de los datos (las curvas, etc)

Introducción: La falta de conocimiento sobre la farmacocinética del benznidazol en niños, genera entre los pediatras el dilema entre privar a un paciente de la medicación posiblemente adecuada, iniciar tratamientos con medicación insuficiente, o extrapolar a la población pediátrica la información que existe en adultos.

Objetivo: Estudiar la farmacocinética de benznidazol en niños con enfermedad de Chagas Diseño: Estudio abierto de Fase 1 en Poblaciones Especiales Farmacocinética poblacional

Criterios de inclusión Niños de 2-12 años con diagnóstico de enfermedad de Chagas. Criterio diagnóstico Chagas: 2 técnicas serológicas reactivas (ELISA, Hemaglutinación y/o aglutinación de particulas). Consentimiento informado y asentimiento

Criterios de exclusión Hipersensibilidad conocida a benznidazol. Inmunosupresión. Función hepatica alterada (TGO/TGP x3). Función renal alterada (creatinina x3). Embarazo

Tratamiento Benznidazol (RADANIL®, Roche). Dosis: 5-8 mg/kg/d VO, cada 12 hs, por 60 días Se valorará adhesión al tratamiento por conteo de comprimidos.

Periodo Pretratamiento (-30-0 días) Periodo de tratamiento (1- 60 días) Periodo Postratamiento (61-63 días) Historia Clínica-Examen Físico-Hemograma-Serología para Chagas-Hepatograma-Creatinina (-30 a 0 días; a los 7; 30 y 60 días) Grupo 1: N:12 Pacientes de primera dosis (día 0 al 1) Toma de muestra (0 a 2 hs; 2 a 6 hs y 6 a 12 hs post primera dosis) Grupo 2: N=26 Pacientes en estadío estacionario (dia 3 al 59) (predosis; 0 a 2 hs y 2 a 6 hs post dosis) Grupo 3: N=12 Pacientes que reciben la última dosis (día 61 al 63) (12 a 18 hs; 18 a 24 hs y 24 a 36 hs post ultima dosis) Registro de Eventos Adversos Día 0 Día 30 Día 60 Día 7 Niños de 2-12 años con Chagas en tratamiento con benznidazol,5-8 mg/kg/día en 2 dosis, vía oral Visitas de rutina de pacientes en tratamiento

Análisis Análisis de los datos: se aplicará un modelo de cinética poblacional. Los parámetros farmacocinéticos poblacionales a estimar serán: Volumen de Distribución (VD); Cleareance (CL); Constante de Absorción (Ka/F); Constante de Eliminación (Ke). El modelo farmacocinético de distribución de la droga se determinará en función del análisis de los datos obtenidos aplicando el método estadísticos de Akaike incluido en el paquete estadístico de farmacocinética poblacional ADAPT II.

Datos preliminares Se diagnosticaron 27 niños con Chagas Potencialmente elegibles: 12 Aceptaron participar: 8 Se negaron: 2 Más de 100 Km: 2 3♀ / 5♂ Edad media: 3a 11m Grupo A (1º dosis): 3 Grupo B (Fase estacionaria): 5

Datos preliminares PCR (+) en 7/8 Extracción por catéter venoso en hospital de día, sin complicaciones ni eventos adversos. Eventos adversos leves en 2 casos 1 cefalea 1 urticaria Todos con buena evolución 7 completaron el tratamiento 1 suspendió por decisión materna

Hospital de Día

Procesamiento de las muestras 1 V Muestra liofilizada + 1,5 V acetato de etilo agitación enérgica columna de silicagel elusión con 2 x 2 ml acetato de etilo Evaporación del extracto bajo corriente de N2 Resuspensión en buffer glicina (pH 2,5)/acetonitrilo (7:3) HPLC

Se comprobó la pureza cromatográfica del BZ puro, en las condiciones de corrida, observándose la ausencia de impurezas significativas.

En el siguiente cromatograma se observa el resultado de una muestra (plasma) dosada con BZ en una concentración final de 0,90 g/ml.

Dosaje de Benznidazol

Tiempos de extracción y resultados de dosaje de benznidazol en plasma Tiempo entre toma de BNZ y 1º extracción (minutos) Concentración plasmática de BNZ (ug/l) Tiempo entre toma de BNZ y 2º extracción (minutos) Tiempo entre toma de BNZ y 3º extracción (minutos) Identificación del paciente (grupo) Iniciales del paciente Dosis de BNZ (mg/kg/día) B01 CAFL 8,6 818 0,27 61 1,2 168 2,00 B02 JOFL 8,3 829 1,4 62 1,76 169 0,69 B03 NAMA 8,4 745 1,71 77 1,08 191 2,04 B04 BOCH 5 800 No realizada 64 2,09 173 1,02 B05 BRCH 5,5 691 0,54 0,52 183 0,29 A01 NOSU 5,2 25 0,8 175 1,93 390 3,98 A02 FECA 8 No dosable 211 2,33 462 1,80 A03 CAGA 7,1 70 3,1 174 11,07 375 6,21