CASO CLÍNICO Mujer de 56 años Alérgica a Pirazolona y Oxicams Sin otros AP/AF de interés Dx en 2003 de CARCINOMA LOBULILLAR en MD (pTis pN0 pMo)  Qx conservadora junto con Rt locorregional y posterior tratamiento con tamoxifeno

CASO CLÍNICO Se realizan: Rx de tórax Mamografía MD Todas SIN hallazgos patológicos Ecografía MD Se decide tomar BIOPSIA-PUNCH de unas de las lesiones vesiculosas para su estudio en AP

CASO CLÍNICO Hallazgos compatibles con: PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA

CORRELACION CLINICOPATOLOGICA, INMUNOHISTOQUIMICA Y MOLECULAR

PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA: CORRELACION CLINICOPATOLOGICA, INMUNOHISTOQUIMICA Y MOLECULAR DE UN CASO LINFANGIOMAS  son tumores compuestos por vasos linfáticos dilatados que suelen estar ya presentes en el nacimiento LINFANGIOMAS ADQUIRIDOS: poseen múltiples causas como la cirugía o la radioterapia PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS SECUNDARIAS A RADIOTERAPIA (entidad propia con particularidades específicas) En la mama, secundarias al uso de radioterapia, pueden aparecer tanto lesiones benignas (linfangioma adquirido progresivo) como malignas (angiosarcomas)

Estas han recibido numerosas denominaciones: PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA: CORRELACION CLINICOPATOLOGICA, INMUNOHISTOQUIMICA Y MOLECULAR DE UN CASO En 1994, Finenberg y Rosen, describen la aparición de proliferaciones vasculares de comportamiento benigno en la piel de la mama y/o la pared torácica tras el uso de radioterapia Estas han recibido numerosas denominaciones: LESIONES VASCULARES ATÍPICAS LINFANGIECTASIAS ADQUIRIDAS LINFANGIOMA ADQUIRIDO PROGRESIVO LINFANGIOMA CIRCUNSCRITO PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS BENIGNAS

PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA: CORRELACION CLINICOPATOLOGICA, INMUNOHISTOQUIMICA Y MOLECULAR DE UN CASO Posteriormente, Díaz-Cascajo y colaboradores propusieron la denominación de PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS BENIGNAS SECUNDARIAS A RADIOTERÁPIA para referirse a lesiones cutáneas de comportamiento benigno en las que predomina la proliferación de vasos linfáticos, relacionadas con el tratamiento con radioterapia Pueden aparecer en mujeres de cualquier edad (33-72 años) en las que existan un antecedente de RADIOTERAPIA EXTERNA (46-50 Grays) El tumor primario más frecuentemente asociado es el CARCINOMA DE MAMA

No refieren síntomas asociados ni presentan linfedema PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA: CORRELACION CLINICOPATOLOGICA, INMUNOHISTOQUIMICA Y MOLECULAR DE UN CASO Clínicamente se presenta con pápulas eritematosas de menos de 1 cm que incluso pueden agruparse formando pequeñas placas (a veces también pueden verse vesículas) El periodo de latencia entre la exposición a la radioterapia y la aparición de lesiones es PROLONGADO (3-20 años) No refieren síntomas asociados ni presentan linfedema

PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA: CORRELACION CLINICOPATOLOGICA, INMUNOHISTOQUIMICA Y MOLECULAR DE UN CASO HISTOPATOLOGÍA: Consiste en una marcada dilatación vascular en la dermis papilar, que a veces protruye hace epidermis, y que puede alcanzar hasta el tejido celular subcutáneo Esta dilatación suele ser bien circunscrita pero no encapsulada Los espacios vasculares están tapizados por una UNICA hilera discontinua de células endoteliales que pueden tener desde núcleos aplanados hasta núcleos ovalados, hipercromáticos y protruyentes En ocasiones puede haber pequeños nucleolos No existen mitosis ni atípias

Díaz-Cascajo y colaboradores VARIANTE DE LINFANGIOMA ADQUIRIDO PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA: CORRELACION CLINICOPATOLOGICA, INMUNOHISTOQUIMICA Y MOLECULAR DE UN CASO Díaz-Cascajo y colaboradores VARIANTE DE LINFANGIOMA ADQUIRIDO

A finales de 2012, Kutzner presenta este trabajo: PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA: CORRELACION CLINICOPATOLOGICA, INMUNOHISTOQUIMICA Y MOLECULAR DE UN CASO A finales de 2012, Kutzner presenta este trabajo:

PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA: CORRELACION CLINICOPATOLOGICA, INMUNOHISTOQUIMICA Y MOLECULAR DE UN CASO El cáncer de mama en fase inicial se suele tratar cada vez mas con cirugía conservadora junto con tratamiento radioterápico adyuvante Se ha demostrado que la radioterapia produce linfangiogénesis durante el primer año post-tratamiento, aumentando principalmente en número de vasos CD68+ Complicaciones importantes de este tratamiento son la aparición de neoplasias vasculares atípicas y neoplasias vasculares malignas (angiosarcomas) sobre la piel de la zona irradiada

PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA: CORRELACION CLINICOPATOLOGICA, INMUNOHISTOQUIMICA Y MOLECULAR DE UN CASO Se desconoce la incidencia de este tipo de casos, pero se ha visto un importante aumento de los mismos en los últimos años Clínicamente, las lesiones vasculares atípicas, ocurren en las pacientes más jóvenes y en un periodo de tiempo más corto que los angiosarcomas postradioterapia; y generalmente se presentan como pequeñas pápulas o nódulos solitarios

PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA: CORRELACION CLINICOPATOLOGICA, INMUNOHISTOQUIMICA Y MOLECULAR DE UN CASO Desde el punto de vista clínico, histológico e inmunohistoquímico es muy complicado diferenciar aquellas lesiones vasculares atípicas con comportamiento benignos de las que acabarán siendo verdaderos angiosarcomas postradioterapia Estudios recientes ponen de manifiesto el importante papel del oncogén MYC en muchos tumores sólidos (condrosarcomas de alto grado, sarcomas epitelioides de tipo proximal, liposarcomas mixoides de grado superior y leiomiosarcomas de partes blandas)

PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA: CORRELACION CLINICOPATOLOGICA, INMUNOHISTOQUIMICA Y MOLECULAR DE UN CASO ONCOGÉN MYC: Factor de transcripción que tiene un importante papel conocido en la proliferación, la diferenciación y la apoptosis celular Estimula también la angiogénesis, por lo que favorece la invasión y el poder metastatizante de algunos tumores

PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA: CORRELACION CLINICOPATOLOGICA, INMUNOHISTOQUIMICA Y MOLECULAR DE UN CASO Este también aparece amplificado en angiosarcomas cutáneos post- radiación, incluidos los casos que aparecen sobre la piel de la mama A diferencia de los angiosarcomas primarios de piel, partes blandas, hueso y vísceras; donde este es negativo No obstante, su amplificación en angiosarcomas mamarios secundarios a radioterapia no guarda relación alguna con el grado tumoral o el pronóstico del mismo También se ha visto que no existe amplificación de MYC en la mayoría de las lesiones vasculares atípicas post-radioterapia en cáncer de mama, incluso en aquellas lesiones con morfología preocupante este no esta sobreexpresado

CASO CLÍNICO Hallazgos compatibles con PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA Tras el conocimiento de estos artículos, a pesar de que los hallazgos histológicos de nuestro caso no impresionan en ningún momento de que se trate de una lesión agresiva, se decide enviar una muestra a la Fundación Jiménez Díaz para su estudio molecular

CASO CLÍNICO Hallazgos compatibles con PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA Tras el conocimiento de estos artículos, a pesar de que los hallazgos histológicos de nuestro caso no impresionan en ningún momento de que se trate de una lesión agresiva, se decide enviar una muestra a la Fundación Jiménez Díaz para su estudio molecular

CASO CLÍNICO Tras estos hallazgos, se decide CONJUNTAMENTE CON LA PACIENTE llevar a cabo una MASTECTOMÍA RADICAL COMPLETA para su estudio completo en el Servicio de AP Desde la Fundación Jiménez Díaz, se decide que esta es la mejor opción debido al carácter agresivo que, desde el punto de vista genético, presenta esta lesión

CASO CLÍNICO Se recibe en fresco pieza de mastectomía simple de 24 x 19 x 4 cm con piel y pezón A los cortes seriados se observa mama de predominio adiposo sin alteraciones macroscópicas relevantes En piel, se aprecia un AGREGADO DE PEQUEÑAS PÁPULAS de 4 x 1,5 cm a 1,5 cm del LQx

CASO CLÍNICO Los hallazgos morfológicos observados se corresponden con una lesión vascular linfática atípica probablemente secundaria a radioterapia que no afecta a los límites quirúrgicos. El estudio IHQ y molecular llevado a cabo por la Fundación Jiménez Díaz demuestra la amplificación de MYC, resultando el diagnóstico de ANGIOSARCOMA POSTRADIOTERAPIA

LESIONES LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA TUMORAL HISTOLOGÍA EXPRESIÓN ONCOGEN MYC INDUCCIÓN VASCULAR ↑ ESTRUCTURAS VASCULARES LINFÁTICAS SOBRE FONDO FIBROSO LEVE INFILTRADO INFLAMATORIO DISPERSO NEGATIVO PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS BENIGNAS LESIONES CIRCUNSCRITAS DERMICAS CON ESPACIOS VASCULARES LINFÁTICOS DILATADOS TAPIZADOS POR ENDOTELIOS MONOESTRATIFICADOS SIN ATIPIAS NI ACTIVIDAD MITÓTICA LESIONES VASCULARES ATÍPICAS POST-RADIOTERAPIA LESIONES SUPERFICIALES MAL DELIMITADAS CONSTITUIDAS POR ESPACIOS LINFANGIOMA-LIKE QUE DISECAN EL TEJIDO CONJUNTIVO PENETRANDO EN PROFUNDIDAD Y QUE SE ANATOMOSAN ENTRE SI CON ENDOTELIOS MONOESTRATIFICADOS CON NUCLEOS HIPERCORMÁTICOS CON ATÍPIAS PERO SIN ACTIVIDAD MITÓTICA ANGIOSARCOMAS LESIONES CONSTITUIDAS POR ESTRUCTURAS VASCULARES PROLIFERANTES, QUE DISECAN EL TEJIDO CONJUNTIVO Y QUE SE ANASTOMOSAN ENTRE SI CON ENDOTELIOS QUE PRESENTAN NUCLEOS GRANDES, VESICULOSOS E HIPERCROMATICOS (A VECES INCLUSO PROMINENTES) EN LOS QUE SE IDENTIFICAN ESTRUCTURAS PAPILARES, MITOSIS Y ATÍPIAS POSITIVO

PÁPULAS LINFANGIOMATOSAS POST-RADIOTERAPIA: CORRELACION CLINICOPATOLOGICA, INMUNOHISTOQUIMICA Y MOLECULAR DE UN CASO CONCLUSIONES: El uso de técnicas mas conservadoras en el tratamiento del cáncer de mama esta haciendo que aumenten los casos de pacientes con zonas irradiadas en las que aparecen lesiones Estas lesiones pueden tener carácter tanto benigno como maligno Con la clínica, la histología y la inmunohistoquímica, se pueden diferenciar la mayor parte de los casos benignos de los malignos En aquellos casos dudosos, la amplificación del oncogén MYC nos va a ayudar a concretar el diagnóstico ¿CUANDO SOLICITARLO…?