SOLUCIÓN ESTÉRIL INYECTABLE

DEFINICIONES Producto estéril: Producto que requiere esterilidad, la cual es diseñada y garantizada a través de la validación. El mismo puede obtenerse a partir de un procesamiento aséptico o mediante un proceso con esterilización en el envase final. Esterilidad: Ausencia de microorganismos vivos.

Parenteral: se refiere a la vía de administración de una droga por inyección debajo o a través de una o más capas de la piel o mucosas.

CLASIFICACIÓN Según la vía de administración seleccionada: IV, IM, SC. Según el volumen a administrar: Parenterales masivos: solución para administrarse IV, unidosis de mas de 100 mL (USP 31) (suero) Parenterales de volumen pequeño: Preparados de menos de 100mL (jeringa prellenada)

¿Qué se administra parenteralmente? Soluciones Suspensiones Emulsiones Polvos para reconstituir (liofilizados)

Constituyentes Etapas de fabricación y equipos Variables críticas Ensayos que deben efectuarse para evaluar calidad

FORMULACIÓN DE PARENTERALES Principio activo: soluble Solventes: Propilenglicol, glicerina, aceites. Preservantes: Microbiológicos: Alcohol bencílico 2%. Parabenos. Antioxidantes: Ácido ascórbico. Sodio bisulfito o metabisulfito. Aceite cuando se requiere solubilsar un PA no hidroslubles. Aceites de origen vegetal. Mania, maiz. Deben ser de muy alta pureza

FORMULACIÓN DE PARENTERALES Reguladores de pH. Fosfatos, acetatos y citratos. Ajustadores de la tonicidad. NaCl y otros electrolitos. Misma presión osmótica que el cuerpo. En Sc preparados no ajustados a la tonicidad de los tejidos son muy doloroso

Agua Características especiales: Agua para inyección, WFI. Estéril Libre de Pirógenos: Preparado Empaques primarios. Aplica solo para Parenterales masivos Área de producción, llenado y otros procesos

ETAPAS Y EQUIPOS

Áreas de producción Producción debe realizarse en área limpia en el que el ingreso debe ser a través de esclusas para el personal, equipos y materiales

Operaciones Preparación de materiales, producción y esterilización debe llevarse a cabo en áreas separadas dentro del área limpia. Categorías de producción Producción aséptica Producción con esterilización final Producción con esterilización por filtración Con el fin de alcanzar los grados de aire B, C, D, el número de renovaciones del aire debe ser proporcional al tamaño del área, del equipo y personal presente en la misma. El sistema de aire debe estar provisto de filtros HEPA, para los grados A, B y C, los cuales deberán estar ubicados al nivel del techo o pared

A: es el área específica de operaciones de alto riesgo A: es el área específica de operaciones de alto riesgo. Estas condiciones se consiguen normalmente en cabina de flujo laminar. Proporcionar velocidad homogénea del aire de 0.45/s B: entorno para el grado A, en el caso de preparación y llenado aséptico. C y D: áreas limpias para realizar fases menos críticas de la fabricación de medicamentos estériles

Las orientaciones dadas para el número máximo permitido de partículas en la situación “en reposo”, corresponde aproximadamente a la Norma Federal 209 E de Estados Unidos de Norteamérica y a las clasificaciones ISO de la forma siguiente: Los grados A y B se corresponde con la clase 100, el grado C con la clase 10,000 y el grado D con la clase 100,000. (c) El requisito y límite de ésta área dependerá de la naturaleza de las operaciones que se realicen en ella.

El agua para inyectables obtenida de la destilación se dirige a reactores donde es mezclada con diferentes químicos, el resultado de ésta mezcla es lo que se denomina Solución. El producto final es envasado con una tecnología altamente limpia.

PREPARADO SOLUCIÓN AFORO FILTRACIÓN LLENADO

Limpieza y sanitización área. BPM. Esterilizar ampollas. Colocar pre-área. Esterilizar equipo de elaboración y de máquina rota. ELABORACIÓN Y LLENADO: la elaboración y lleano debe realizarse en un cambiente grado A con un entorno de grado B.

Colocar agua recién destilada (analizar y aprobar) T menor 30C PREPARACIÓN SOLUCIÓN. Inyectar nitrógeno sin interrupción. pH. AFORO. FILTRACIÓN en tanque presurizado. ELABORACIÓN Y LLENADO: la elaboración y lleano debe realizarse en un cambiente grado A con un entorno de grado B.

Recibir en tanque (área de llenado). Atmósfera nitrógeno. Inspección visual de membrana. LLENADO. Probeta calibrada tomar muestra. Aguja gasificación nitrógeno. Ver cada 30 minutos. ELABORACIÓN Y LLENADO: la elaboración y lleano debe realizarse en un cambiente grado A con un entorno de grado B.

Las inspecciones y controles deben realizarse desde afuera de las áreas limpias. Tubo para trasiego solución filtrada área de fabricación hacia área estéril con dispositivo de cierre. Ampollas bioindicador.

Variables críticas Parenterales  ver pH en soluciones acuosas. Crítico: esterilizado, tiempo y T en autoclaves Integridad de filtro  pre y post filtrado (para saber siempre que el filtro no esté roto o dañado) Monitoreo por difusión de gas Regular el pH es critico para la estabilidad del producto y comodidad de paciente según la via de administracion elejida. Por via Subcutanea, diferencias grandes al pH fisiologico causa dolor. Por via Intramuscular.

Post llenado  revisión de partículas suspendidas: al total de unidades producidas, vidrios, material quemado, fibras, etc. Esterilidad  que el llenado haya sido aséptico Integridad del sello  parenterales de pequeño volumen, se colocan en recipiente pequeño que aguanta vacío.

ENSAYOS QUE DEBEN EFECTUARSE PARA EVALUAR LA CALIDAD

DETERMINACIÓN REFERENCIA 1. Descripción Especificación interna 2. Identificación 3. pH (soluciones acuosas) 4. Claridad y color de solución 5. Materia extraña y partículas 6. Contenido del envase USP 36 <1> 7. Hermeticidad FEUM 2004 MGA0486 Método III 8. Valoración 9. Ensayo microbiológico de esterilidad USP 36 <71> 10. Ensayo microbiológico prueba de endotoxinas bacterianas USP 36 <85>

1. Descripción Transferir a dos tubos Nessler o de comparación. En un tubo colocar muestra, en otro tubo colocar estándar. El volumen debe ser igual y en un fondo blanco.

2. Identificación Comparar estándar y muestra (valoración). Por ejemplo: HPLC mismo tiempo de retención y área parecida

3. pH Ajustar a temperatura. Tomar lectura estable. 4. Claridad y color Observar contenido total de ampollas sin abrir, bajo condiciones adecuadas de visibilidad.

6. Contenido de envase Si volumen nominal es 3 mL o mayor, seleccionar 5 envases y tomar contenido total de cada envase con jeringa hipodérmica. Descargar en probeta calibrada. Si es 2 mL o menos, el contenido de una cantidad de envases puede combinarse para obtener volumen requerido. Cada envase diferente y seca jeringa y aguja. Que no exceda 3 veces el volumen a medir. Expulsar burbuja. El volumen ocupe al menos 40% de su volumen graduado.

7. Hermeticidad Se sumergen 20 muestras boca abajo en recipiente y solución azul de metileno al 1%m/v u otro colorante. Se aplica vacío hasta diferencial -50kPa por no menos de 5 minutos.

9. Ensayo esterilidad Prueba inoculación directa del medio de cultivo. Se realiza para comprobar ausencia hongos, bacterias y levaduras vivas.

Prueba esterilidad por filtración de membrana: Desinfectar 3 veces envase. Abrir y verter en medio: Fluido tioglicolato Tripticasa Soya Agitar e incubar 14 días 32.5 C Temperatura ambiente Controles

10. Ensayo endotoxinas bacterianas PEB para detectar o cuantificar EB gram-negativa usando un lisado de amebocitos del cangrejo herradura (Limulus polyphemus o Tachypleus tridentatus).

Coagulación (Gelificación) 3 técnicas: Coagulación (Gelificación) Positivo: formación gel que se invierte 180 grados y no se rompe Negativo: si no se forma gel intacto Turbidimétrica (Turbidez) Cromogénica (Color)

LITERATURA CITADA FARMACOPEA DE ESTADOS UNIDOS MEXICANOS. FEUM. 8ª edición. FARMACOPEA ESTADOS UNIDOS DE AMERICA. 2013. USP 36. REGLAMENTO TÉCNICO CENTROAMERICANO 11.03.42:07.