M.Orozco J.L.Gelpí M.Rueda J.R.Blas No a la Guerra No a la Guerra

Clase 3: El force-field y su parametrización

El Hamiltoniano: Clásico: Clásico: –H(x)= H(R) –Solo se integran los movimientos nucleares. –Los electrones están en equilibrio y su efecto sobre el sistema se introduce paramétricamente: Force-Field

El Force-Field Representa la dependencia de la energía potencial de un sistema con su geometría. Representa la dependencia de la energía potencial de un sistema con su geometría. Es el elemento crucial en cualquier cálculo clásico: Es el elemento crucial en cualquier cálculo clásico: –Mal force-field  mal resultado –Buen force-field  ?

FORCE-FIELDS Force fields primera generación (80’s) parametrizados con datos QM de escasa calidad (STO-3G). Force fields primera generación (80’s) parametrizados con datos QM de escasa calidad (STO-3G). –Poco precisos. Force-fields segunda generación (90’s): AMBER- 98, CHARMM, OPLS-AA, GROMOS. Utilizan cálculos QM de calidad más elevada (HF/6-31G*). Se refinan con datos experimentales en fases condensadas Force-fields segunda generación (90’s): AMBER- 98, CHARMM, OPLS-AA, GROMOS. Utilizan cálculos QM de calidad más elevada (HF/6-31G*). Se refinan con datos experimentales en fases condensadas –Precisos siempre que sistemas simulados no sufran de efectos fuertes de polarización ni cambios de topología

FORCE-FIELDS Force-fields de tercera generación (ej. AMBER-2002). Force-fields de tercera generación (ej. AMBER-2002). –La parametrización QM es muy precisa (B3LYP/cc-pVTZ, MP2,...). –Pueden incluir explícitamente polarización. –Incluyen representaciones multicéntricas de cargas (i.e., # partículas(MD)> # átomos) –Se presuponen muy flexibles y “portables”

Recomendaciones,... Proteínas: Proteínas: –Los más populares: AMBER-98, GROMOS98, CHARMM22, OPLS/AA –Entre ellos no detectamos excesivas diferencias. –Es conveniente usar los force-fields con las condiciones de simulación por defecto: Cuidado al usar force-fields fuera del programa de defecto.

Recomendaciones,... Ácidos nucleicos: Ácidos nucleicos: –Más complejos de representar que las proteínas –AMBER-94/98, CHARM29, BMS –Proporcionan resultados ligeramente diferentes. CHARMM: A-philic, BMS: estructuras similar a cristal, pero muy rígido. –Nosotros elegimos por defecto AMBER-99

Que calidad podemos esperar de los Force-Field actuales?

Formic acid dimer GeometryWavefunction  E(kcal/mol) HF/6-31G(d)HF/6-31G(d)-12.9 MP2/6-31+G(d) QCISD(T)/6- 311G(d,p) B3LYP/6-31G(d)B3LYP/6-31G(d)-15.2 MP2/6-31+G(d)MP2/aug-cc-pVTZ-15.3 OPLSOPLS-15.6 Colominas et al., J.Phys.Chem.B., 102, 2269, 1998

Acetic acid dimer GeometryWavefunction  E(kcal/mol) HF/6-31G(d)HF/6-31G(d)-13.1 MP2/6-31+G(d)MP4/6-31+G(d,p)-13.0 B3LYP/6-31G(d)B3LYP/6-31G(d)-15.6 MP2/6-31+G(d)MP2/aug-cc-pVTZ-15.8 OPLSOPLS-15.7 Colominas et al., J.Phys.Chem.B., 102, 2269, 1998

Formamide dimer GeometryWavefunction  E(kcal/mol) HF/6-31G(d)HF/6-31G(d)-11.1 MP2/6-31+G(d) QCISD(T)/6- 311G(d,p) B3LYP/6-31G(d)B3LYP/6-31G(d)-13.4 MP2/6-31+G(d) MP2/ G(3df,2p) OPLSOPLS-13.5 Colominas et al., J.Phys.Chem.A., 103, 6200, 1999

H-bond nucleobases Hobza et al., JCC,18,1136, 1997

E(stab) DNA pairs Hobza et al., JCC,18,1136, 1997

Cálculos clásicos F-F reproducen el espectro IR-Raman de biomoléculas Alemán & Orozco., Biopolymers, 34, 941 (1994)

En general Force-Fields son muy precisos siempre que se usen para representar cambios conformacionales o interacciones no covalentes

Formalismo básico de un force- field La energía del sistema se expresa como una suma de términos enlazantes y no enlazantes La energía del sistema se expresa como una suma de términos enlazantes y no enlazantes Bonded-terms Non bonded-terms Other restrains

Términos de stretching Representa la variación de energía relacionada a los cambios en la longitud de enlace. Representa la variación de energía relacionada a los cambios en la longitud de enlace. En los force-field de macromoléculas se representa con un término armónico En los force-field de macromoléculas se representa con un término armónico

Modelos de stretching Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993) Términos de enlace

Validez aproximación armónica La función armónica reproduce bien potencial MCSF/DZP cerca del mínimo La función armónica reproduce bien potencial MCSF/DZP cerca del mínimo Potenciales con términos superiores amplian el margen Potenciales con términos superiores amplian el margen El potencial de Morse se comporta bien en todo el rango. El potencial de Morse se comporta bien en todo el rango. Orozco & Luque., J.Comp.Chem, 14, 881 (1993) Términos de enlace

Los FF reproducen bien constantes de stretching MCSCF Orozco & Luque., J.Comp.Chem, 14, 881 (1993)

Términos de bending Representa la variación de energía relacionada a los cambios en el ángulo de enlace Representa la variación de energía relacionada a los cambios en el ángulo de enlace En los force-field de macromoléculas se representa con un término armónico En los force-field de macromoléculas se representa con un término armónico Términos de enlace

Modelos de bending Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993) Términos de enlace

Términos de torsión Propia: representa rotación respecto a los enlaces químicos Propia: representa rotación respecto a los enlaces químicos Impropia: básicamente sirve para reforzar planaridad de enlaces conjugados Impropia: básicamente sirve para reforzar planaridad de enlaces conjugados Se expresan como una serie de Fourier Se expresan como una serie de Fourier Términos de enlace

Modelos de torsión propia /impropia Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993) Términos de enlace

Términos de no-enlace Términos de van der Waals Términos de van der Waals Términos electrostáticos Términos electrostáticos Otros términos (por ejemplo formulas específicas de puente de hidrógeno). Otros términos (por ejemplo formulas específicas de puente de hidrógeno). Se calculan entre interacciones 1-5 y superior Se calculan entre interacciones 1-5 y superior Las interacciones 1-4 se escalan para reducir su magnitud Las interacciones 1-4 se escalan para reducir su magnitud Términos de no-enlace

Términos de van der Waals Representa las interacciones de dispersión repulsion entre átomos. Representa las interacciones de dispersión repulsion entre átomos. Los parámetros A ij, B ij se pueden considerar dependientes de par (GROMOS), o calcular con reglas combinatorias (AMBER, OPLS, CHARMM) Los parámetros A ij, B ij se pueden considerar dependientes de par (GROMOS), o calcular con reglas combinatorias (AMBER, OPLS, CHARMM) Términos de no-enlace

Reglas combinatorias Términos de no-enlace Regla aritmética Regla geométrica

Modelos de van der Waals Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993)

Ejemplo de potenciales adicionales Términos de no-enlace

Término electrostático Representa las interacciones de carga entre átomos Representa las interacciones de carga entre átomos Se suele representar mediante modelo Coulombico con cargas localizadas sobre núcleos Se suele representar mediante modelo Coulombico con cargas localizadas sobre núcleos Términos de no-enlace

Modelos electrostáticos Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993)

Parametrización Experimental Experimental –NMR –Cristal –IR, Raman,... –Datos termodinámicos –Mapas de densidad electrónica Teórica Teórica –Ajuste de cargas –Ajustes de perfiles de energía de distorsión –Ajustes de energías de interacción

Parametrización experimental Stretching,bendings, torsiones impropias: Stretching,bendings, torsiones impropias: –Datos de espectroscopía IR, RAMAN (K), datos de X-ray o difracción neutrones (l) Torsiones: Torsiones: –Datos de NMR Términos de enlace

Parametrización experimental Van der Waals: Van der Waals: –Datos packing cristalino Electrostático: Electrostático: –Datos de densidad electrónica (poco común). Normalmente se parametriza QM o cojuntamente con el término de VW Parametrización conjunta: Parametrización conjunta: –Se ajustan a datos termodinámicos líquidos Términos de no-enlace

Parametrización experimental conjunta electrostática-vW Conjunto de parámetros Simulación MD o MC Propiedades líquido OK? Densidad Capacidad calorífica Compresibilidad Energía vaporización,.... NO Parámetros óptimos SI

Parametrización QM Se optimiza el sistema QM: Parámetros de equilibrio. Se optimiza el sistema QM: Parámetros de equilibrio. Se perturba una coordenada de equilibrio y se reoptimiza el sistema con esa restricción: {X}, {E qm } Se perturba una coordenada de equilibrio y se reoptimiza el sistema con esa restricción: {X}, {E qm } Se refieren las energías a la de lequilibrio {  E qm } Se refieren las energías a la de lequilibrio {  E qm } Se calcula clásicamente la energía para cada set de coordenadas con el parámetro fuerza a determinar puesto a 0. Se refieren al equilibrio {  E mm } Se calcula clásicamente la energía para cada set de coordenadas con el parámetro fuerza a determinar puesto a 0. Se refieren al equilibrio {  E mm } Se determina el residual QM-MM y se ajusta el parámetro de fuerza: Se determina el residual QM-MM y se ajusta el parámetro de fuerza: Términos de enlace (1 parámetro)

Parametrización QM:..., y cuando hay muchos parámetros de enlace? Intentar simplificar el problema: asegurarnos que no es correcto transferir parámetros. Intentar simplificar el problema: asegurarnos que no es correcto transferir parámetros. Repetir el proceso de la diapositiva anterior Repetir el proceso de la diapositiva anterior Recurrir a programas automáticos de parametrización como PAPQMD ( J.Comp.Chem., 12, 664 (1991)) Recurrir a programas automáticos de parametrización como PAPQMD ( J.Comp.Chem., 12, 664 (1991))

Estrategia parametrización QM: PAPQMD; Alemán et al. J.Comp.Chem., 12, 664 (1991)

Parametrización QM: Cargas Actualmente es general el uso de cargas adaptadas para representar el potencial electrostatico molecular QM. Actualmente es general el uso de cargas adaptadas para representar el potencial electrostatico molecular QM. –Se calcula el MEP cuánticamente HF/6-31G(d) alrededor de la molécula –Se ajustan cargas clásicas (ESP) para representar ese MEP. –Algunas veces se realizan refinados posteriores (RESP)

Parametrización QM: vW En general se transfieren, o se ajustan al residual de la energía de interacción En general se transfieren, o se ajustan al residual de la energía de interacción En algunos casos se ajustan simultáneamente cargas y parámetros de van der Waals. En algunos casos se ajustan simultáneamente cargas y parámetros de van der Waals.

Parametrización mixta Es lo más preciso, pero es lento, tedioso y requiere conocer datos experimentales Es lo más preciso, pero es lento, tedioso y requiere conocer datos experimentales –Se inicia con una parametrización QM –Se refinan los parámetros por comparación con los datos experimentales Típicamente lo hacemos solo para solventes, o constituyentes de macromoléculas Típicamente lo hacemos solo para solventes, o constituyentes de macromoléculas

RECORDAR,... La calidad de un resultado de un cálculo clásico (MM, MC, MD) nunca será mejor que la de los parámetros del force-field. La calidad de un resultado de un cálculo clásico (MM, MC, MD) nunca será mejor que la de los parámetros del force-field. La parametrización es tediosa, lenta y desagradecida. Hacerla solo cuando sea necesaria. La parametrización es tediosa, lenta y desagradecida. Hacerla solo cuando sea necesaria. Los parámetros nunca serán de calidad superior a los datos usados como referencia. Los parámetros nunca serán de calidad superior a los datos usados como referencia.