ADICCIONES Y CIRCUITOS NEURONALES DE APRENDIZAJE - RECOMPENSA Rita Carter , 1998 Dr. Pedro Delgado Machado HUMANA UCV SVP

Montar bicicleta – TOC - Adicción Rita Carter , 1998

Cerebro y supervivencia En su objetivo esencial de supervivencia y reproducción, el cerebro funciona permanentemente en búsqueda de comida, sexo, seguridad (satisfacción de necesidades vitales) Para lograrlo ha desarrollado un esquema simple: DESEO – ACCION – SATIFACCION En respuesta a estímulo interno o externo (ej:hipoglicemia) crea la necesidad (Hambre - DESEO) Activa mecanismos para su satisfacción (Conducta - ACCION) que involucra rituales más o menos elaborados Al completarse exitosamente se genera una sensación de placer o saciedad ( SATISFACCION)

Cerebro y supervivencia Este esquema actúa moldeando nuestra conducta cotidiana, funciona por condicionamiento (aprendizaje- recompensa), es repetitivo, automático y se inactiva por satisfacción Este ciclo se repite una y otra vez desde conductas simples como comer hasta más complejas como aparearse, agremiarse, buscar seguridad, etc.

Rita Carter , 1998 Rita Carter , 1998

Alteración de los mecanismos de supervivencia El esquema puede alterarse en cualquiera de sus fases Alteración del deseo (depresión) Alteración de la accción (Parkinsons, Tourette) Insatisfacción – Afecto Negativo (TOC, Adicción) Estas alteraciones con frecuencia se caracterizan por repetición de fragmentos de conductas automáticas potencialmente útiles, aprendidas, mantenidas por reforzamiento y genéticamente programadas que ahora han desvirtuado su finalidad (TOC, Tourette) Son hábitos de supervivencia que están fuera del control de las estructuras cerebrales que los controlan

Supervivencia y hedonismo El cerebro ha evolucionado con el tiempo al aprender mecanismos de supervivencia cada vez màs sofisticados para satisfacer sus necesidades bàsicas ( nutrirse vs paladear) El placer o la saciedad es un incentivo hedonista que motiva la conducta de bùsqueda y que depende de la activaciòn del denominado circuito de placer o recompensa

Supervivencia y hedonismo Este circuito esta modulado fundamentalmente por el sistema DA aunque en balance con otros como el Glutamatérgico ,etc. e involucra diversas estructuras cerebrales interconectadas El ser humano ha logrado activar este circuito o sistema al descubrir sustancias capaces de estimularlo de manera artificial para procurarse placer por pura motivación hedonista logrando no solo obtener placer sino desequilibrar el sistema

Insaciabilidad Una de las perturbaciones que puede manifestarse en este sistema es la insaciablilidad En estos casos los mecanismos naturales de placer-saciedad están alterados Keneth Blum y David Comings (American Scientist, 1996) lo han bautizado como Sindrome del Déficit de Recompensa

Insaciabilidad Este sindrome incluye un extraordinario número de trastornos (T. de alimentación, ludopatías, adicciones) Una alteración funcional del cerebro los incapacita para obtener satisfacción o saciarse Las estructuras cerebrales esenciales de este sistema son los GANGLIOS BASALES

Ganglios basales - sistema limbico Los Ganglios Basales son grandes masas nucleares sub-corticales, formadas por : Cuerpo Estriado Putamen Globus Pálido Núcleo Caudado Complejo Nuclear Amigdalino El Putamen controla destrezas motoras y movimientos automáticos (conexión con corteza motora). Su hiperactividad en el S. de Tourette produce acciones musculares inapropiadas

Ganglios basáles - sistema límbico El N. Caudado se ocupa del pensamiento automático y conductas automáticas de preservación (Conexión con corteza frontal). Su alteración en TOC produce obsesiones y compulsiones Amígdala vinculada a reacciones emocionales sobre todo aversivas En su conjunto forman parte del Sistema Límbico encargado de la regulación del sistema emocional de emociones positivas y negativas (placenteras y aversivas)

lc Tálamo Rita Carter , 1998

Globo Pàlido Hipocampo Rita Carter , 1998

Núcleo Acumbens Cabeza del Nucleo Caudado Putamen Cuerpo Calloso Nucleo Acumbens Sustancia Innominada Amígdala

Rita Carter , 1998

El Putamen parece guardar estereotipias motoras que se liberan en Tourette y el n Caudado Estereotipias de pensamiento (Obsesiones) que llevan a compulsiones Rita Carter , 1998

La consciencia del estímulo emocional se capta : Vía directa amígdala - corteza Via indirecta Hipotàlamo – señales hormonales (cambios fisiològicos) Vía feedback del cuerpo a corteza somatosensorial – corteza frontal

Anatomía del Placer Rita Carter , 1998 El placer resulta de un torrente de DA que se vierte en el sistema de recompensa luego de un estímulo Implica supresión de la amígdala para evitar emociones negativas Involucra ciertas áreas de la corteza prefrontal

CIRCUITOS DE APRENDIZAJE – RECOMPENSA EVIDENCIAS DE LA ALTERACION DE LOS CIRCUITOS DE APRENDIZAJE – RECOMPENSA EN ADICCIONES

Dopamina y anticipación en adicción Se sabe que las fluctuaciones de DA y su balance con el Glutamato están relacionadas no solo con los mecanismos naturales de recompensa sino con los mecanismos de la adicción Los adictos buscan la droga en su intento por re-experienciar el placer intenso del pasado El placer del consumo ocurre por activación del N. Acumbens que produce una oleada de DA

Dopamina y anticipación en adicción Según investigación reciente reportada por el grupo de investigación de la Dra. Regina Carelli (Nature, 2003), los cambios en niveles de DA anteceden el consumo predisponiendo a la acción Estímulos directos en N. Ac. y estímulos ambientales son capaces de producir aumentos de DA previo al consumo que predisponen a la acción de búsqueda según demostraron en ratas de laboratorio

Dopamina y anticipacion en adiccion La anticipación del consumo de cocaína por estímulos ambientales elevó los niveles de DA La estimulación eléctrica directa del N. Acumbens tambièn produjo aumento de DA En ambos casos las ratas dejaron la actividad que realizaban y activaron la conducta de búsqueda de cocaína Detectar estos cambios fugaces de niveles DA fue posible gracias al uso de un novedoso método de detección denominado Fast Scan Ciclic Voltametry que capta niveles diez veces por segundo

Relación entre adquisición de hábitos y las adicciones Los Ganglios Basales están conectados por circuitos cerebrales a corteza frontal (cerebro ejecutivo) e influyen en la capacidad de decidir, planificar, etc. Este circuito modulado por DA determina el aprendizaje y la formación de hábitos Ann Gaybriel (MIT) y su grupo investigó sobre adquisiciòn de hàbitos (aprender, extinguir y re-aprender) Electròdos en corteza y C. Estriado , se investigò sobre efecto de las drogas y expresiòn genètica Se utilizaba Chocolate al final de “T” de decisiòn , con un pito que avisaba el lado del chocolate (Chocolate es gran recompensa para ratones) Se registraba la actividad de corteza y C. Estriado todo el tiempo mientras el ratòn tomaba la decisiòn Se observò que las primeras veces habìa actividad aumentada casi al final cuando tenìa que tomar la deisiòn de cruzar a la derecha o izquierda antes de tomar la decisiòn (aprendizaje temprano) Una vez que se repetìa la prueba muchas veces, se observaba actividad al comienzo cunado anticipaba el camino (aprendizaje tardìo) Se eliminò la recompensa y se extinguia el aprendizaje, pero al colocar de nuevo el chocolate, el animal reaprendìa ràpidamente S observò que al reaprender se activaban muy ràpidamente los circuitos

Relación entre adquisición de hábitos y las adicciones Modelo de decisión en ratones Recompensa Decisión Tono Se utilizaba Chocolate al final de “T” de decisiòn , con un pito que avisaba el lado del chocolate (Chocolate es gran recompensa para ratones) Se registraba la actividad de corteza y C. Estriado todo el tiempo mientras el ratòn tomaba la decisiòn Se observò que las primeras veces habìa actividad aumentada casi al final cuando tenìa que tomar la deisiòn de cruzar a la derecha o izquierda antes de tomar la decisiòn (aprendizaje temprano) Una vez que se repetìa la prueba muchas veces, se observaba actividad al comienzo cunado anticipaba el camino (aprendizaje tardìo) Se eliminò la recompensa y se extinguia el aprendizaje, pero al colocar de nuevo el chocolate, el animal reaprendìa ràpidamente S observò que al reaprender se activaban muy ràpidamente los circuitos Las respuestas de los Ganglios Basales es reprogramada durante el Aprendizaje (sobreaprendizaje) – Extinciòn – Reaprendizaje

Circuitos córtico- basales determinan hábitos CORTEZA FRONTAL Selecciòn de secuencias conductuales Selecciòn de secuencias conductuales GLUTAMATO PALIDO –S. NIGRA Interneuronas Colinèrgicas Y O.N. Sintetasa G.BASALES El aprendizaje de pensamientos y conductas en la formaciòn de hàbitos implica la formaciòn de microcircuitos (debido a la plasticidad neuronal de esa zona ), que se activan en elC. Estriado que se correlaciona con la conducta o respuesta. Para formarse estos microcircuitos(estereotipias conductuales), se subdivide la conducta en una sucesiòn independiente de conductas que forman una secuencia. Con la experiencia repetida esto se graba, “en el disco duro”, y en cualquier momento a pesar de que la conducta se extinga por falta de reforzamiento, estos microcircuitos se activan ante cualquier estìmulo capaz de elicitar cualquier parte de la estereotipia. Asi se establece un “loop” corteza-C Estriado mediado por Glutamato que activa C Estriado e influìdo por DA que se libera cada vez que hay recompensa. Ambas actividades disparan los mecanismos de plasticidad neuronal en el C Estriado que permite la formaciòn del circuito.Los microcircuitos parecen estar formados por interneuronas colinergicas y Neuronas Oxido Nitroso Sintetasa DOPAMINA RECOMPENSA S. NIGRA

Cambios en actividad DA de Ganglios Basales Al comienzo la mayor actividad es cuando el animal toma la decisión (aprendizaje temprano) Luego la actividad es temprana (anticipación) y al momento de la recompensa (Aprendizaje Tardío) DA Aprendizaje temprano DA Aprendizaje tardío

Aprendizaje – extinción – reaprendizaje Luego del aprendizaje, al retirar la recompensa se extinguía, y al aparecer de nuevo se reaprendía rápidamente Durante el aprendizaje se forman secuencias independientes de conductas-pensamientos en la adquisición del hábito, que se extinguen y fácilmente reaprenden Cada fase presenta patrón de disparos neuronales en Cuerpo Estriado que cambia de una a otro.

Aprendizaje – extinción – reaprendizaje La plasticidad neuronal es alta en procesos de aprendizaje Periodo de Aprendizaje :Crece el número de neuronas que responden y sus conexiones Superaprendizaje : Decrece el número de neuronas a nivel más alto que basal Extinción : Decrece por debajo del nivel basal Reaprendizaje : Crece a nivel original de aprendizaje El mismo patrón se produjo en modelos de condicionamiento aversivo (soplido en ojo) con período de aprendizaje-extinción- reaprendizaje Ambos tipos de circuitos (recompensa y aversivos) implican formación de microcircuitos en C. Estriado y activación de zonas corticales específicas (Corteza Orbitofrontal)

Modelo Aprendizaje – Extinción – Reaprendizaje Recompensa - Aversión No. Neuronas Aprendizaje Tiempo Extinción Superaprendizaje Reaprendizaje

Del habito a la adicción (modelos con drogas de abuso) Con el suministro de drogas de abuso (anfet., cocaína) aguda, y crónica se observó que se activaban los mismos circuitos córtico basales de formación de hábitos Se evidenció ↑ de actividad electroquímica y genética (factores de transcripción) en C. Estriado y Corteza frontal que pueden ser los responsables del mantenimiento del hábito adictivo Esta activación se correlaciona con estereotipias conductuales de búsqueda de drogas Conclusión : Los circuitos de aprendizaje-reaprendizaje córtico-basales se activan para la formación de hábitos normales y también para adicción (hábito patológico) Los cambios intracelulares en la cascada biològica estan relacionados a la acciòn de la proteina G que acopla el receptor extracelular a las proteinas efectoras,con la subsecuente regulacion de los segundos mensajeros (AMP ciclico, calcio, fosfatidilinositol, u Oxido Nitroso), y a la fosforilaciòn (adicion de fosfato las proteinas) por las proteinKinasas o remocion por las Fosfatasas que altera su funciòn y cambia su actividad. Por ejemplo la fosforilacion de enzimas de neurotransmisores y de proteinas transportadoras pueden alterar la sintesis o almacenamisnto de un NT. La fosforilacion de recptores o canales ionicos a su vez, puede alterar la respuesta de ellos a los NT.

Neurobiología de los hábitos y su relación con las adicciones Evidencia de neuroimágen demuestra activación de C. Estriado y Corteza Frontal en grandes “cravers” Es posible bloquear este mecanismos por acción de fármacos y eso abre posibilidades farmacoterapéuticas La acción de exotoxinas específicas que inactivan receptores de circuitos locales de C. Estriado (interneuronas) en neuronas colinérgicas y O. Nitroso Sintetasa disminuye actividad genética y extingue formación de hábitos Estos circuitos involucrados en desarrollo de hábitos normales y adicción son los mismos comprometidos en TOC, Tourette y enf. del movimiento como Parkinson que implican compulsiòn, obsesiones y conductas motoras estereotipadas MONTAR BICICLETA – TOC Y ADICCIONES Los cambios intracelulares en la cascada biològica estan relacionados a la acciòn de la proteina G que acopla el receptor extracelular a las proteinas efectoras,con la subsecuente regulacion de los segundos mensajeros (AMP ciclico, calcio, fosfatidilinositol, u Oxido Nitroso), y a la fosforilaciòn (adicion de fosfato las proteinas) por las proteinKinasas o remocion por las Fosfatasas que altera su funciòn y cambia su actividad. Por ejemplo la fosforilacion de enzimas de neurotransmisores y de proteinas transportadoras pueden alterar la sintesis o almacenamisnto de un NT. La fosforilacion de recptores o canales ionicos a su vez, puede alterar la respuesta de ellos a los NT.

Mecanismos neurobiológicos de la transición del abuso a la dependencia George Koob. Scripps Research Institute California La transición parece estar relacionada a cambios en el sistema de regulación emocional (EMOCIONES POSITIVAS Y NEGATIVAS)

Mecanismos neurobiológicos de la transición del abuso a la dependencia Por observación clínica las adicciones se comportan como una mezcla de T. Psiquiátricos T. De control de impulso : Act. Impulsivo placer Tensión Craving Act Impulsivo TOC : Act. Comp. Ansiedad Obsesiones Afecto Negativo Act. Comp. Adicción: Preocupación-Anticipación (A. Neg) Consumo Compulsivo Abstinencia (A. Neg)

Mecanismos neurobiológicos de la transición del abuso a la dependencia La transición implica cambio en regulación afectiva, de afecto positivo a negativo El grado de dependencia está relacionado al monto de afecto negativo Ocurre transición de consumo-placer a Dependencia – Displacer

Mecanismos neurobiológicos de la transición del abuso a la dependencia Autoadministración en ratas mimetiza evolución clínica con umbral de recompensa : consumo limitado : se mantiene la dosis consumida con el tiempo consumo ilimitado ocurre escalada del consumo (cada vez mayor dosis) Hay fase inicial de sensibilización al placer, luego aumento del umbral de recompensa (tolerancia) tiempo dependiente y paralelamente predominan síntomas displacenteros. Mimetiza euforia - tolerancia- displacer de los adictos

MECANISMOS NEUROBIOLOGICOS DE LA TRANSICION DEL ABUSO A LA DEPENDENCIA El euforizante inicial se sustituye por afecto negativo (disforia) en escalaciòn Placer ligado actividad DA pero la disforia ligada a actividad Glutamatergica y de Factor Liberador de Cortico trofina en hipotàlamo Lateral y Amigdala Extendida En el adicto parece ocurrir un cambio de activaciòn de circuitos del placer a activaciòn de circuitos de estrés Alteraciòn de Neurotransmisores en adicciones : Dopamina Disforia Opiodes Pepticos Disforia Serotonina Disforia - Depresiòn Neuropeptidos Estres GABA Ansiedad – Ataques de Pànico Dinorfina Disforia Factor Lib. Corticotrofina Estres

Mecanismos neurobiológicos de la transición del abuso a la dependencia CONCLUSION Mecanismo molecular de Neuroadaptación : Cambio en expresiòn genètica asociado a la excitabilidad neuronal (Sìntesis de Glutamato) y cambios de expresión genética vinculados a neuroplasticidad en Hipotálamo Lateral Escalada no solo asociada a DA presináptica como se pensaba Aumento de Neurotransmisores relacionados al estrés La escalada no es solo por disfunción de neurotransmisores de circuitos de recompensa sino activación de mecanismos del estrés por lo que el adicto consume más para no sentirse mal que para sentirse bien

Mecanismos neurobiológicos de la transición del abuso a la dependencia Los adictos o alcohólicos son crónicamente disafectivos, incapaces de identificar sus afectos, (Alexitimia) , y atrapados en afectos negativos como rabia, vergüenza soledad y depresión El desarrollo de este afecto negativo marca la transición del abuso a la dependencia La aparición de afecto negativo en este proceso está facilitado por T. Psiquiátricos, Stress crónico, vulnerabilidad genética y uso crónico de la sustancia Este mecanismo no solo compromete a las estructuras ligadas a los Núcleos Basales (Sistema de recompensa) sino a la amígdala y al hipotálamo lateral

Conclusion Las drogas son capaces de produccir dependencia por tres vias : Pueden activar los mecanismos de recompensa (placer) naturales La recompensa que producen puede alterar los mecanismos de recompensa natural fragmentándolos y distorsionando ciertos procesos con la consecuente conducta compulsiva. Ciertas teorías sostienen que se sensibilizan porciones del sistema meso – córtico límbico intensificando el deseo (compulsión) por sobre el gusto o satisfacción (Hyman& Malenka 2001) Se alteran los sistemas de aprendizaje que producen hábitos de consumo tipo estìmulo – respuesta desproporcionados (Everitt, et al, 2001) Las drogas pueden inducir nuevos procesos cerebrales tales como estados aversivos de abstinencia que juegan un papel importante en adicciones (Koob & Le Moal , 2001)

Conclusion Estos procesos no son excluyentes y parecen interactuar Estudios futuros clarificarán como interactúan las drogas con los sistemas de recompensa para producir la compulsión y la tendencia a las recaídas que caracteriza las adicciones

MONTAR BICICLETA – TOC - ADICCION Rita Carter , 1998

Muchas Gracias