Alteración del Perfil lipídico en Diabetes Actualidad en Diabetes – 2012 Colegio de Bioquimicos de Tucumán Alteración del Perfil lipídico en Diabetes Bioq. Esp. María Mercedes Prado Cát. de Práctica Profesional Fac. de Bioquímica (UNT)

INSULINA FFA INFLAMACION Obesidad Síndrome Metabólico DISLIPEMIAS: Obesidad Síndrome Metabólico Diabetes Mellitus T1 y 2 Alteraciones cuali-cuantitativas de las lipoproteínas 3 factores: INSULINA FFA INFLAMACION

Aumento de peso Hipertrofia MCP-1 Adipoquinas Tejido Adiposo Monocitos Circulantes Quimiotaxis Hipertrofia INFILTRACIÓN ACTIVACIÓN Aumento de peso TNF- α FFA Tejido Adiposo Linfo T MCP-1 Adipoquinas

DISLIPEMIA O B E S I D A Diabetes tipo 2 Insulino-Resistencia Citoquinas Pro-Inflamatorias  Adiponectina O B E S I D A Insulino-Resistencia Disfunción Endotelial DISLIPEMIA Sindrome Metabólico Inflamación-Aterosclerosis TA G Aterosclerosis Diabetes tipo 2 Aterosclerosis

TG + – INSULINA LPL Qm QmR VLDL FFA Anti-lipolítica Lipogénica ACC FAS IDL Qm QmR VLDL ACC FAS TG FFA LPL Glucosa + TG FFA LHS – Anti-lipolítica Lipogénica INSULINA

DISLIPEMIA EN INSULINORRESISTENCIA

Hipertrigliceridemia es un reflejo del estado de IR. TG VLDL FFA apoB TG VLDL1 LHS LPL + – IR Hipertrigliceridemia es un reflejo del estado de IR.

VLDL1 apoB TG FFA FFA LIPOPROTEINA LIPASA LIPASA HEPATICA LDL LDL-R IDL LDL LDL-R FFA FFA

En IR hay aumento de lipoproteínas remanentes apoB TG LIPOPROTEINA LIPASA LIPASA HEPATICA VLDL1 LDL-R IDL LDL LDL-R FFA FFA En IR hay aumento de lipoproteínas remanentes

LDL pd correlaciona con todos los parámetros afectados por la IR LDL pequeña y densa versus r p< BMI 0.38 0.01 Circunferencia de Cintura 0,36 0,02 HOMA 0,32 0,05 Triglicéridos /Col-HDL 0,45 0,001 Triglicéridos 0,41 0,04 Col-HDL -0,30 0,045 Glucosa 0.36 Insulina 0.39 Muzzio ML et al. Clin Chim Acta 2007;381:157 Lipids and Lipoproteins Lab. UBA

DISLIPEMIA DEL PACIENTE C0N INSULINORRESISTENCIA Hipertrigliceridemia Aumento de síntesis hepática Disminución de catabolismo Col-HDL disminuido Disminución de síntesis Aumento de catabolismo Predominio de partículas de LDL pequeñas y densas Aumento de síntesis

DISLIPEMIA O B E S I D A Diabetes tipo 2 Insulino-Resistencia Citoquinas Pro-Inflamatorias  Adiponectina O B E S I D A Insulino-Resistencia Disfunción Endotelial DISLIPEMIA Sindrome Metabólico Inflamación-Aterosclerosis T A G Aterosclerosis Diabetes tipo 2 Aterosclerosis

La Diabetes ES Ateroesclerosis Hiperglucemia y Glucosil de prot Dislipidemia Hipertensión arterial Insulino- resistencia Otras Co-morbilidades Daño Macrovascular

ACCIÓN ANTIATEROGÉNICA DE HDL Actividad Anti-inflamatoria Transporte reverso de Colesterol Actividad Anti-oxidante Actividad Anti-trombótica HDL Actividad Anti-infecciosa Actividad Anti-apoptotica

Relación entre Cambios en los niveles de LDL y HDL y el Riesgo Coronario 1% aumento en HDL reduce riesgo de EC 3% 1% disminución en LDL reduce riesgo de EC 1% Relationship Between LDL-C and HDL-C Levels and CHD Risk Recent clinical trials with statin therapy indicated that a 1-mg decrease in LDL-C levels reduces the CHD risk by about 1%. In contrast, epidemiologic data demonstrate that a 1-mg increase in HDL-C levels is associated with a reduction in CHD risk of about 3%. Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 01-3670. 2001. http://hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 01-3670. 2001

FUNCION ANTIATEROGENICA MODIFICACIONES DE HDL FUNCION ANTIATEROGENICA OXIDACION DE HDL HDL RICA EN TG HDL CON APO- A-II

INSULINORRESISTENCIA DIABETES HIGADO GRASO

puede considerarse una condición aterogénica La Enf. Hepática Grasa no-alcohólica (EHGNA) puede considerarse una condición aterogénica

Insulino-Resistencia Disfunción/ Injuria Vascular Obesidad visceral Diabetes tipo 2 EHGNA Insulino-Resistencia Ác. grasos libres Estrés Oxidat Inflamación Dislipemia Dislipemia Inflamación Disfunción/ Injuria Vascular 21

EHGNA (NAFLD) Esteatohepatitis Fibrosis Cirrosis Higado Graso Estadíos terminales EHGNA (NAFLD) 25 % en población general La EHGNA, es una condición clinica bastante comun, de gran prevalencia, 25 % en la pobl gral,y alli reside su importancia clinica, que comprende un amplio espectro que va desde el simple higado graso, que pde conducir a esteatohepatitis, histologicamente similar a la alcohólica progresando a estadios terminales de enfermedad hepática por lo cual esta entidad, mas allá de considerarla un hallazgo, cobra importancia su detección y atención

? VLDL1 INSULINO-RESISTENTE FFA apoB TG apoB IR-Hiperinsulinemia Insulina NORMAL

Diabetes tipo 2 FFA LHS Insulina Tejido adiposo visceral HIGADO VLDL 24 24

Diabetes tipo 2 INSULINA LPL  VLDL  VLDL + LDL VLDL IDL Q remanentes Tejido adiposo visceral LHS INSULINA LPL FFA TG-VLDL  VLDL  VLDL + LDL IDL Q remanentes N o  HDL VLDL LDL IDL Lipasa hepática

Remanentes postprandiales HDL TG Dislipemia de Diabetes 2 Remanentes postprandiales LDL pequeña y densa

MODIFICACIONES DE LDL EN LA DIABETES tipo 2 LDL PEQUEÑA Y DENSA LDL RICA EN TRIGLICERIDOS LDL GLICADA LDL OXIDADA Diabeticos tipo 2 Controles LDLox

Diabetes tipo 1 FFA Cuerpos cetónicos LHS

Diabetes Tipo 1 INSULINA AUSENTE DISMINUIDA DISMINUIDA ACTIVIDAD DE LA LPL y LH Q Y Q rem. VLDL IDL HDL N o CATABOLISMO DE Q , VLDL e IDL

LABORATORIO

Estudio de Lípidos Indicaciones al paciente Toma y conservación de muestras Metodología Interpretación de resultados

Estudio de Lípidos Condiciones pre-analíticas Ayuno de 12 h No beber alcohol 24 h antes No suspender medicación  REGISTRAR Además…. El sujeto debe mantener su estilo de vida Tener en cuenta causas clínicas y/o hábitos No ganar o perder peso previamente Evitar tomar la muestra cursando IAM o infecciones

Las muestras deben ser conservadas a 4º C. Estudio de Lípidos Conservación Las muestras deben ser conservadas a 4º C. No en freezer. Los lípidos se unen a proteínas por enlace de tipo covalente (fuerzas de Van der Waals) y por puentes Hidrógeno, en los cuales intervienen moléculas de agua. La congelación produce la cristalización de estas y se origina la ruptura de la estructura lipoproteica Trabajar con suero libre de hemólisis

Perfil Lípidico Mínimo Determinación de: Colesterol total HDL-C LDL-C Triglicéridos CT/HDL-C < 4,5

Determinaciones especiales Lipidograma electroforético Colesterol-noHDL  160 mg/dl

OBJETIVO SECUNDARIO EN PERSONAS CON HIPERTRIGLICERIDEMIA LDL - c + VLDL - c + IDL - c COLESTEROL-noHDL COLESTEROL TOTAL – HDL -c SE DEFINE SE OBTIENE ATP-III , 2001

COLESTEROL-noHDL = LDL-c + IDL-c + VLDL-c Recomendado por NCEP-ATP III como 2º target de tratamiento en pacientes con TG > 200 mg/dl Fuerte predictor de ECV, en DT 2 (Strong Heart Study) Económico y de muy fácil determinación Valores esperados: 30 mg /dl + LDL-c Excelente correlación con LDL-c (r=0,9) y apo B (r=0,85) El no-HDL tiene una serie de ventajas, ante todo fue recomendado por ATP III como 2º target de tratamiento cuando los TG>200. El Strong Heart Study demostro su fuerte poder predictor en diabeticos t2. Es facil realizarlo. Por ej, cuando se debe llevar el col-LDL a <100, no-HDL debe estar < 130 mg% en los individuos con TG: 200 a 500, que usualmente reciben estatinas y recomendaciones de ejercicio y redccion de peso. La correl entre no-HDL y apoB es muy buena pero no es lo mismo que concordancia que es cuantificar la variancia de una variable en todo nivel de la otra. Es decir, pueden correlacionar pero ser discordantes. 37

Determinaciones especiales Lipidograma electroforético Colesterol-noHDL  160 mg/dl VLDL-c

COMO ESTIMAR EL TIPO DE VLDL Col total = LDL-c + HDL-c + VLDL-c + (IDL-c) Col -VLDL= col total - col LDL - col HDL : < 30 mg/dl Col-VLDL TG O.2 = típica > 0.3 = VLDL rica en colesterol < 0.17 = VLDL rica en TG Requisito: Col LDL debe medirse por el método químico Obs: Se desprecia col-IDL y se asume que todos los TG están en VLDL

Determinaciones especiales Lipidograma electroforético VLDL-c Colesterol-no HDL Apoproteínas (apoB, apoA)

EVALUACION DIAGNOSTICA DE PARAMETROS LIPIDICOS Apo B col-LDL col-t/ col-HDL col-HDL colesterol total VALOR PREDICTIVO POSITIVO

¿EN QUÉ CASOS SE ACONSEJA MEDIR APO B? TG Col-LDL Apo-B 110 145 100 350 160 100 160 200 160 Valor de corte para Apo B: 120 mg/dl

¿¿¿ES POSIBLE UN INCREMENTO DE PARTICULAS DE LDL CIRCULANTES QUE NO SE EXPRESE A TRAVES DE LA MEDIDA DE COLESTEROL-LDL ????

LDL pequeña y densa Col-LDL: 150 mg/dl APO B LDL LDL pyd Paciente 2 + apoB LDL pequeña y densa + - apoB LDL LDL pyd Col-LDL: 150 mg/dl Paciente 1 Paciente 2 APO B NUMERO DE PARTICULAS Lab. de Lípidos y Lipoproteínas - UBA

¿En qué casos se aconseja medir Apo B ? Como marcador de riesgo CV con el mayor valor predictivo. Como indicador de LDL pequeña y densa, cuando el Col-LDL se encuentra en el rango normal o bajo. Sospecha de hiperlipemia familiar combinada o hiperapo-betalipoproteinemia. Hipobetalipoproteinemias. “Apo B deberia incluirse en todas las guias de normativas como indicador de riesgo CV” . Sniderman AD, 2006 Hoy en que casos se mide apo B? 45

No olvidar…………

VALORES OPTIMOS DEL PERFIL LIPIDICO EN PACIENTES CON DIABETES COLESTEROL TOTAL 180 mg/dl (6,5 mmol/l) LDL colesterol < 100 mg/dl (2,60 mmol/l) HDL colesterol > 50 mg/dl (1,02 mmol/l) TRIGLICERIDOS < 150 mg/dl (1,70 mmol/l) Valores de acuerdo al NCEP - ATPIII y consensuados por ADA

ATEROSCLEROSIS Resistencia a Insulina Dislipemia Hipertensión Obesidad Hipercoagulabilidad Inflamación Disfunción endotelial ATEROSCLEROSIS

CONCLUSION Los valores del perfil lipídico en la DM no solo dependen de las modificaciones cuantitativas del mismo sino especialmente de las alteraciones cualitativas debidas a procesos de glicación y oxidación

Honrar y valorar la vida…….. Muchas gracias