Dr. Marco De León Espitia IMPACTO CLINICO DE LAS FLUCTUACIONES EN FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Dr. Marco De León Espitia Medico Internista UIS ACMI - FDC 2011

DESIERTO DEL SAHARA (África) La adaptación según la ley de SELYE surge de la exposición sistemática y continua a un estimulo - 25 ° c - 6.9 ° c DESIERTO DE ATACAMA (Chile) -18 ° c 45 ° c 58 ° c DESIERTO DEL SAHARA (África)

Lo que permite que a través del tiempo condiciones extremas se conviertan en fisiológicas y deseables para el organismo. 45 ° c

Chryseobacterium greenlandensis Especie de ultra micro bacteria capaz de sobrevivir Por largos periodos de tiempo (120.000 años) A bajas temperaturas, altas presiones y ambientes Carentes de nutrientes y oxigeno. Fue hallada en Un bloque de hielo en Groenlandia a 3.000 metros De profundidad. Herminiimonas glaciei Carnobacterium Pleistocenium ARCHEOBACTERIAS los metanogenos, que obtienen energía convirtiendo el H2 y el CO2 en gas metano; los halófilos que pueden sobrevivir en medios muy salados y los termo acidofilos que viven en condiciones ácidas con altas temperaturas

Para que exista modificación y adaptación es necesario Ley de UMBRAL o de ARNORLD SCHULTZ Para que exista modificación y adaptación es necesario un estimulo mínimo; que por debajo del umbral no provoca cambios súbitos, sin embargo, cuando se repite sistemáticamente el organismo lo asimila y se adapta. Pero ante un estimulo abrupto, que sobrepase el umbral, la respuesta es descompensación y lesión: Que deriva de la imposibilidad de ejercer sistemáticamente los mecanismos bio adaptativos de las especies complejas.

PASTEURIZACIÓN 1822 - 1895 El cambio brusco y súbito de condiciones ambientales de temperatura permite eliminar, por sobrepasar los mecanismos compensatorios, un gran numero de micro organismos altamente resistentes en condiciones estándares.

¿Son aplicables las leyes de la adaptabilidad Biológica al comportamiento ENDOTELIAL? ¿Existe evidencia clínica del impacto fluctuacional de los Factores de riesgo cardiovascular (RCV) en el ENDOTELIO VASCULAR?

Repercusión clínica de la fluctuación de TA 1. La reducción brusca de > 25 % = Hipo perfusión, isquemia o ECV 2. Incrementos > 20 % en primeras 2 á 6 horas POP = aumento de Morbi mortalidad 3. Normalización Brusca de TA en ECV hemorrágico = Aumento de mortalidad 4. El incremento que sobrepase los niveles de autorregulación = vasoconstricción disrupción endotelial liberación de péptidos y sustancias vasomotoras Depósitos de plaquetas y fibrina 5. Disminución súbita > 30 % en cualquier contexto clínico puede comprometer flujo coronario Hebert CJ., Hypertensive crises. Prim Care Clin Office Pract 2008;35:475-487 Rhoney D., Intravenous Therapy for hypertensive emergencies, part 2. Am J Health-Syst Pharm. 2009;66:1448-1457 Rogers R., Severe Hypertension in the geriatric Patient. Clin Geriat Med 2007; 23:363-370

Disfunción endotelial hemodinamicamente mediada EL INCREMENTO DE LAS PRESIONES HIDROSTATICAS SOBRE EL ENDOTELIO VASCULAR INDUCE: 1. Aumento de la vasoconstricción mediada por Endotelina 2. Disminución de la producción de Oxido Nítrico 3. Aumento de la producción de especies reactivas de O2 (ROS) 4. Alteración de la respuesta relajadora a la Acetylcolina 5. Disminución del POOL funcional de Conexinas 40 - 43

Sistema de conexinas: GAP Junctions CONEXINAS: Cx 37 – Cx 40 – Cx 43 – Cx 45 REV. ARGENT. CARDIOL. 2006;74:149-156.

Disfunción endotelial hemodinamicamente mediada

Disfunción endotelial mediada por glucosa IL-8 FNT -Alfa HO -1 Hemo oxigenasa 1

Disfunción endotelial mediada por glucosa LA HIPERGLUCEMIA AGUDA y TRANSITORIA PUEDE PRODUCIR: 1. Especies Reactivas de Oxigeno (ROS) 2. Disminución de la producción y bio disponibilidad de NO 3. Incremento de las Moléculas de Adhesión Celular Vascular (VCAM-1) 4. Incrementa la producción de Factor de Necrosis Tumoral Alfa (NTF-a) 5. Incremento en la producción de IL-6 y 1B 6. Incrementa niveles circulantes de (PAI-1): Inhibidor del Activador Tisular del Plasminogeno-1 7. Disminuye la Vasodilatación Mediada por Flujo

Disfunción endotelial mediada por glucosa Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) Intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) Monocyte chemoattractant protein-1 (MPC-1)

¿Como conseguir el mejor control Glucemico que garantice EL MENOR IMPACTO ENDOTELIAL y la condición de fluctuación MAS CERCANA A LA FISIOLOGICA? Tratamiento intensivo DCCT – UKP DS Monitoreo personalizado de Estilos de vida saludables DPP – Da Quin Los ANALOGOS DE INSULINA Obesity Research (2004) 12, 151S–162S

Seguridad molecular de los ANALOGOS DE INSULNA Marco De León Espitia Medico Internista UIS ACMI - FDC

ANALOGOS de acción rápida ANALOGOS de acción lenta LYSPRO Lisina y prolina (B29 -B30) GLARGINA Glicina (B21) en vez de Asparagina Arginina (B31 . B32) ASPART Acido aspartico (B28) DETEMIR AG del carbono 14 cadena A (miristico) Se unió a la lisina en posición (B29) Se extrajo la treonina de (B30) GLULISINA Lisina (B3) + Acido glutamico (B29) N Eng J Med 2005; 352: 174- 83. Pharm Res 2004; 21: 1498-504. Rev Med Urug 2006; 22: 266-276

CONCLUSIONES Evitar las fluctuaciones bruscas en los niveles séricos de glucosa y otros factores de riesgo cardio vascular es ahora posible con la terapia basada en análogos de insulina asociados a nuevos antidiabéticos orales. La mejor opción terapéutica siempre surge de la duda metódica y del Conocimiento amplio de la enfermedad y el objeto de formulación. No todos los análogos de insulina tienen el mismo efecto y los mismos Perfiles de seguridad, haciendo necesario considerar sus efectos híper proliferativos y su afinidad por receptores al momento de escoger la mejor opción terapéutica.

Receptores de insulina y sus efectores citoplasmáticos IGF - I α β IR-A IR-B IGF-II Extracelular Intracelular GLUT - 4 IRs-1 IRs-3 IRs-2 IRs-4 Gab-1 PI – 3K P110 p85 ERK MAP cinasa Vía metabólica molecular Síntesis de glucógeno, Lípidos y proteínas Vía mito génica molecular Expresión genética, crecimiento Y diferenciación celular Endocrinology and nutrition, Review art. 2005 vol. 13, N° 4

Resultados Bio químicos de las alteraciones estructurales en los ANALOGOS de INSULINA 1. Mayor estabilidad en su bio disponibilidad 2. Mayor fijación a Receptores de Insulina (IR) y sus ISO formas: IGF-IR, IR-A, IR-B 3. Diferentes grados de solubilidad a Ph neutro 4. Diferentes grados de Disponibilidad en sangre en relación con su afinidad por la Albumina sérica 5. Menor posibilidad de Hipoglucemias a dosis terapéuticas 6. Diferentes grados de efecto Anabolizante 7. Efecto más prolongado DOSIS DEPENDIENTE que las IRH

DURACIÓN DEL EFECTO y PERFIL FARMACODINAMICO DE LOS ANALOGOS DE INSULINA Rev Med Urug 2006; 22: 266-276

Comparación entre análogos de Insulina Afinidad al receptor de insulina Afinidad al IGF-1 IR Tasa de disociación al receptor de Insulina Insulina Humana =100 Aspart-10 205 ± 20 587 ± 50 14 ± 1 Insulina aspart 92 ± 6 81 ± 9 81 ± 8 Insulina lispro 84 ± 6 156 ± 16 100 ± 11 Insulina glargina 86 ± 3 641 ± 51 152 ± 13 Insulina detemir 18 ± 3 16 ± 1 204 ± 9 Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999 23

Afinidad de insulinas analogas al receptor IGF-1 IGF-IR afinidad Potencia mitogénica (Saos/B10 cells) 81 58 Insulina aspart Insulina lispro 156 66 Insulina glargina 641 783 Insulina detemir 16 11 Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999-1005. Skyler JS. American Diabetes Association, 2004: 207-223.

¿ Son seguros los ANALOGOS DE INSULINA ? ¿ Existe relación entre sus efectos HIPERPROLIFERATIVOS y el Desarrollo de neoplasias? ¿Tiene importancia la afinidad por el receptor IGF-1? Factor de crecimiento similar a la Insulina

Menor ganancia de peso con Detemir Insulina glargine + OAD Hermansen et al. EASD 2004 Poster 754:PS 64. Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080-3086 p < 0.05 3.5 3.5 + 3.0 kg + 3.0 kg + 2.8 kg + 2.8 kg + 2.8 kg + 2.8 kg + 2.8 kg 3 3 2.5 2.5 Cambios en peso (kg) 2 Cambios en peso (kg) 2 1.5 + 1.2 1.5 1 1 0.5 0.5 Insulina detemir + OAD NPH + OAD Insulina glargine + OAD NPH + OAD

Detemir: menor ganancia de peso en pacientes obesos Insulina detemir NPH 3.5 36 37 39 3.0 50 76 2.5 35 Cambio de peso promedio (kg) 2.0 34 1.5 55 1.0 69 42 This slide animates to superimpose the regression lines In a new analysis of weight gain stratified by BMI in the type 2 studies there is a suggestion that detemir’s advantage increases with increasing obesity. Abstract accepted at ADA 2005 The advantage of less weight gain increases with baseline obesity when insulin detemir rather than NPH insulin is added to oral agents in type 2 diabetes Hermansen K and Tamer SC Diabetes 2005;54(Suppl 2):OR271 Insulin treatment is often associated with unwanted weight gain, which may be a problem in already overweight type 2 diabetes patients. Clinical studies have consistently shown that insulin detemir is associated with no weight gain in type 1 diabetes and with less weight gain than NPH insulin in type 2 diabetes. However, it is not known whether this benefit is dependent on body mass index (BMI) at initiation of treatment. Therefore a post-hoc analysis of data from a study of 475 insulin-nave type 2 diabetes patients was performed, analysing weight change in relation to baseline BMI. Patients received insulin detemir or NPH insulin twice-daily (morning and evening) as add-on to existing treatment with oral blood glucose lowering agents. Glycemic control was similar between treatments (endpoint A1c: 6.58%, 6.46%, respectively NS). Regardless of baseline BMI, patients gained less weight with insulin detemir than with NPH insulin. With increasing baseline BMI, patients gained less weight with insulin detemir (p=0.01 for the linear regression of change in body weight vs. baseline BMI); this relationship was not found for NPH insulin (p=NS). This pattern was also apparent with stratification of the BMI data. Thus, insulin detemir may offer a weight advantage over NPH insulin, especially in overweight or obese people with type 2 diabetes initiating insulin therapy.   0.5 0.0 -0.5 25 >25-27 >27-29 >29-31 >31 Indice de masa corporal inicial Hermansen et al. Diabetes 2005;54 (Suppl 2) 27

1. No afecta células mamarias 2. No afectación intima coronaria 3. No induce apoptosis en células coronarias 4. No mutagénica nivel embrionario 5. Si mitogénica en células de osteosarcoma humano

Meta-análisis de Seguridad con detemir Meta-análisis de datos de estudios clínicos, abiertos, aleatorios, 21 estudios clínicos de al menos 12 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 1 (9), con diabetes tipo 2 (11) o con ambos (1) e incluyó 8.693 pacientes. Los resultados globales demostraron que Detemir tuvo un riesgo significativamente menor de cáncer en comparación con NPH, pero el riesgo no fue estadísticamente significativo, en comparación con insulina Glargina. Diabetologia 2009;52(12):2507-12 David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna 32

David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna. Tipo de insulina Detemir Glargina Sujetos (N) 1219 830 Edad 51.6 51.9 DMT1 460 303 DMT2 759 527 Duración de diabetes (SD) 13.7 12.9 HbA1c (SD) 8.5 8.6 IMC 29.5 29.4 Género % femenino 44 Exposición total en años 917 628 Exposición media en semanas (rango) 51.0 (0.1–64.1) 51.1 (0.1–57.1) Diabetología 2009;52(12):2507-12 David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna 33

Incidencia de neoplasias Malignas: Detemir vs. NPH Detemir (n=3983) NPH (n=2661) Eventos (n=8) Tasa de Eventos (0.36) Eventos (n=13) Tasa de Eventos (0.92) Mamario 1 0.04 Nódulos linfáticos 0.07 Piel 2 0.09 0.14 Colon Pulmon 3 0.21 Metástasis pulmonar Prostata Faringe Pancreas 4 0.28 Tasa de eventos / 100 years exposure Diabetologia 2009;52(12):2507-12 David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna. 34

DETEMIR vs. GLARGINA Incidencia de malignidad Tasa de eventos / 100 años de exposición Neoplasias Malignas Detemir (n=1219) Glargina (n=830) Eventos (n=8) Tasa de eventos (0.87) Tasa de eventos (1.27) Mamario 1 0.11 3 0.48 Vejiga 2 0.22 Pial 0.16 Colon Pulmón 0.32 Prostata Pancreas David Russell-Jones, EASD 2009, Vienna Diabetología 2009;52(12):2507-12 35

Riesgo de malignidad asociado a estimulación del IGF -I

Riesgo de malignidad asociado a estimulación del IGF -I

0.9 % 1.8 % 2.7 % Surge posible relación entre GLARGINA y Ca. De Mama GPRD = UK’s General practice Research Database N = 15.227 mujeres > 40 años 2002 -2006. Seguimiento 2009 4.579 Glargina 10.648 Otras Ins. < 5 años > 5 años Glargina 0.9 % 1.8 % Otras Insulinas ----- Glargina + Insulina Previa 2.7 %

Surge posible relación entre GLARGINA y Ca. De Mama

PROTEINAS PRO y ANTI APOPTOSICAS DE MEMBRANA

Surge evidencia sobre relación entre GLARGINA y Ca. De Mama

Surge evidencia sobre relación entre GLARGINA y Ca. De Mama CONCLUSION

GRACIAS Marco De León