Por órdenes del arzobispo primado de España, Alonso de Fonseca y Ulloa, y a petición del gobernante novohispano Hernán Cortés, arribaron a la Nueva España en 1523 doscientos franciscanos, dirigidos por Pedro de Gante (pariente de Carlos I), Juan de Tecto y Juan de Ahora. En 1524, llegó una nueva generación de misioneros franciscanos, quienes ocuparon un papel preponderante como defensores de los indígenas y de sus tierras, se establecieron principalmente en Michoacán y Puebla. Por órdenes del arzobispo primado de España, Alonso de Fonseca y Ulloa, y a petición del gobernante novohispano Hernán Cortés, arribaron a la Nueva España en 1523 doscientos franciscanos, dirigidos por Pedro de Gante (pariente de Carlos I), Juan de Tecto y Juan de Ahora. En 1524, llegó una nueva generación de misioneros franciscanos, quienes ocuparon un papel preponderante como defensores de los indígenas y de sus tierras, se establecieron principalmente en Michoacán y Puebla.

Juan de Zumárraga: Primer obispo de México, elevado más tarde a arzobispo por Clemente VII. Luchó en contra de las antiguas creencias indígenas, destruyendo así muchos templos y códices indígenas. Jugó un papel importante en la aparición de la Virgen de Guadalupe, en 1531, que a su vez contribuyó a evangelizar a muchos indígenas. Vasco de Quiroga: Aristócrata castellano, se asentó en Pátzcuaro y más tarde en Valladolid, donde fundó el Colegio de San Nicolás Obispo. Fundó las plantas de artesanos y campesinos, por lo que fue llamado "Tata Vasco" por los indígenas purépechas. [

Los dominicos fueron la otra orden importante que se estableció en el virreinato, con poco tiempo de diferencia de los franciscanos. Llegaron hacia 1526 y establecieron sus misiones en Oaxaca y Chiapas. Bartolomé de las Casas presidió esta organización religiosa durante su estancia en Nueva España, y en 1542 escribió al rey informándole acerca de la situación social en Nueva España, cartas que más tarde recopiló en su obra "Brevísima relación de la destrucción de las Indias". Francisco de Vitoria, de su misma orden, difundía ideas contrarias a las de De las Casas, y el Consejo de Indias les convocó a ambos para debatir sus ideas ante tal organismo. 1

Los agustinos fueron la tercera orden en importancia, llegada en 1534 y extendida por la Mixteca y el Estado de Guerrero, pero más tarde lograron su expansión por la Huasteca de San Luis Potosí y Veracruz, unos años después a Michoacán. Entre otros, se destacaron Francisco de la Cruz, Agustín de la Coruña y Jerónimo Jiménez. A base de donativos, la orden se hizo de grandes propiedades que a la postre se convirtieron en haciendas y latifundios. Estas tres órdenes fueron las más influyentes y las que construyeron grandes edificios para su religión, que al paso de los siglos pueden verse todavía en pie. Las órdenes minoritarias se dedicaban a atender los hospitales y las escuelas, como los juaninos. los hipólitos, los carmelitas, y los mercedarios.