PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE REACCIONES ADVERSAS: Utilización de FACTORES DE CRECIMIENTO, EPO Y OTROS Ana Alvarez Díaz amalvarez@sescam.jccm.es Servicio de Farmacia.-Hospital Universitario Guadalajara

EFECTOS ADVERSOS del tto COMBINADO EFECTO ADVERSO CAUSA SINDROME PSEUDOGRIPAL IFN DOLOR: cabeza, músculo-esquelético ALTERACIONES GASTROINTESTINALES IFN / RBV ALTERACIONES ANALÍTICAS (<10%) ALTERACIONES TIROIDEAS (<10%) EXACERBACIÓN DE ENF. AUTOINMUNES ALTERACIONES DERMATOLÓGICAS ALTERACIONES EN EL PELO ALTERACIONES PULMONARES (<10%) ALTERACIONES OFTÁLMICAS (<10%) ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS (<10%) ALTERACIONES PSIQUIÁTRICAS IFN  RBV

EA: TOP EN FRECUENCIA - + FRECUENCIA EFECTO ADVERSO PEGIFN alfa-2b PEGIFN alfa-2a FATIGA 64% 54% CEFALEA 62% 47% R.PUNTO INYECCIÓN 58% <20% MIALGIA 56% 42% ESCALOFRÍOS 48% 24% PIREXIA 46% 43% NAUSEAS 29% INSOMNIO 40% 37% ALOPECIA 36% 28% IRRITABIBILIDAD 35% ARTRALGIA 34% 27% DEPRESION 31% 22% + FRECUENCIA -

MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS del tratamiento COMBINADO de la HEPATITIS C CRÓNICA

EN GENERAL... LA PRIMERA INYECCIÓN: Por la noche Efectos adversos empiezan a las 4-6 horas EA más frecuentes: fiebre, escalofríos, dolor muscular, dolor de cabeza Conveniente analgesia/antipiresia: PAR/AINEs Aumentar ingesta de líquidos desde el primer día

EN GENERAL... LAS DOS PRIMERAS SEMANAS: EL PRIMER MES: Fatiga, decaimiento, irritabilidad, dificultad para la concentración, somnolencia A veces: depresión Tienden a disminuir tras primer mes EL PRIMER MES: Es la peor parte del tto Una vez superado: menos nº y menor severidad de EA

SÍNDROME PSEUDOGRIPAL SINTOMAS Fatiga, mialgia, artralgia, fiebre, cefalea, escalofríos INCIDENCIA Todos los ptes experimentarán al menos uno de estos síntomas con las primeras dosis DURACIÓN Generalmente mejoran tras 2-3 semanas Suelen ser peores en el primer mes MEDIDAS Admón del IFN por la noche Profilaxis con: PAR o AINE (Ibuprofeno). ¿Inhibidores de ciclooxigenasa-2 ? Intervenciones:  ingesta de líquidos: zumos, agua (no alcohol,cafeína) Ejercicio físico Admón en días de  trabajo

EA GÁSTROINTESTINALES SÍNTOMA DURACIÓN MEDIDAS NAUSEAS 1º mes comidas ligeras y frecuentes RBV con alimentos APETITO 1º mes. Dp mejora sustancialmente  cantidad de líquidos Comer con hambre Comidas atractivas CALAMBRES En las primeras semanas Desaparecen por si solos SÍNTOMA DURACIÓN MEDIDAS DIARREA En las 2 primeras sem Generalmente desparece sola Astringente HEMORROIDES -Casos severos: cirugía

ALTERACIONES ANALÍTICAS SÍNTOMA INCIDENCIA MEDIDAS Bilirrubina Ac. Urico 3%: BT>3mg/dL Suspender si: BD=2,5xLSN BI>4mg/dL (+4sem) Suspender RBV si: Nefrolitiasis HiperGLU  No significativa -Monitorizar diabéticos HiperTG <5% -Monitorizar niveles de TG -Suspender si TG>1000mg/dL

ALTERACIONES TIROIDEAS SÍNTOMAS DURAC. INCID. MEDIDAS Tiroiditis E. Graves Hipotiroidismo Hipertiroidismo Anticuerpos Antitiroides -Gralm reversible -Algunos ptes: Tiroiditis crónica 1-6% Más en mujeres No rutina: determ. de Ac Monitorización TSH: Antes Cada 12 semanas Fin del tto -Hipotiroidismo: tto sustitutivo Hipertiroidismo: susp.

EXACERBACIÓN ENF. AUTOINMUNES SÍNTOMA INCIDENC MEDIDAS Psoriasis Vitíligo Liquen plano Sarcoidosis DM tipo I  Precaución en ptes con enf. autoinmune conocida Si psoriasis o sarcoidosis, sólo si el beneficio justifica el riesgo Si hepatitis autoinmune: contraindicado ALTERACIONES PULMONARES SÍNTOMAS INCIDENC MEDIDAS Neumonía intersticial Bronquiolitis Enf alveolar  Ante cualquier sospecha: evaluación inmediata Si confirmación: Vigilancia estrecha/Suspensión

ALTERACIONES EN LA PIEL SÍNTOMAS INCIDENCIA MEDIDAS Piel seca Picores Rash Sudoración Comunes (>20%) Usar jabones no agresivos y lociones corporales Observar si el rash se acompaña de fiebre, pitidos, ampollas  ingesta de líquidos ALTERACIONES EN EL PELO SÍNTOMAS INCIDENCIA MEDIDAS Fragilidad Alopecia >20%.Tras primeros meses Se recupera al suspender el tto

ALTERACIONES RESPIRATORIAS SÍNTOMAS DURACIÓN MEDIDAS Congestión Sequedad Primer mes Gotas de SF para la sequedad ALTERACIONES BUCALES SÍNTOMAS MEDIDAS Sequedad Sangrado encías  ingesta de líquidos Caramelos sin azúcar y menta

ALTERACIONES OFTALMICAS SÍNTOMA DURACIÓN MEDIDAS Picor (irritación mucosas) Primeras semanas Informar si: persiste, - + enrojecimiento, lagrimeo Gotas de SF Quemazón Primer mes SF o lágrimas artificiales Visión borrosa Informar al médico H. subconjuntival Ptes con riesgo: Examen oftálmico previo Pérdida de visión Atención médica inmediata

ALTERACIONES SEXUALES SÍNTOMAS DURACIÓN MEDIDAS -Dificultad para la erección -interés por sexo En el primer mes -Paciencia y “creatividad” -Observar si es por tto antidepresivo ALTERACIONES EN CICLO MENSTRUAL SÍNTOMAS MEDIDAS -Menorragia Se resuelven cuando termina el tto

ALTERACIONES PSIQUIÁTRICAS MECANISMO: Están asociadas comúnmente a la propia HCC Pueden estar relacionados con: La excesiva fatiga e insomnio El pronóstico a largo plazo Factores de riesgo adicionales: ADVP Cambios en los sistemas: Adrenérgico central Serotoninérgico Opioide Neuroendocrino

ALTERACIONES PSIQUIÁTRICAS SÍNTOMAS: Depresión, Irritabilidad, Insomnio, Ansiedad, Disminución de la concentración, Labilidad emocional, Agresividad, Reacciones pánico, Ideas de suicidio y Suicidio FRECUENCIA-DURACIÓN: Alrededor del 20-30% de los pacientes Más frecuentemente las primeras 24 semanas que en el último periodo de los ttos de 48 semanas CONSECUENCIAS: Empeoramiento de la calidad de vida Indicación de reducción de dosis o interrupción Depresión y ansiedad de base: pueden comprometer la adherencia No es contraindicación del tto combinado

A. PSIQUIÁTRICAS: MEDIDAS A TOMAR Monitorización previa y durante el tto: Multidisciplinar Informar al paciente Antidepresivos de elección: INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Generalmente bien tolerados en ptes con enf. hepática Elección: FLUOXETINA y SERTRALINA: más estimulantes PAROXETINA y FLUVOXAMINA: menos estimulantes Bupropion y Venlafaxina: Experiencia limitada Antidepresivos tricíclicos: Evitar porque: efectos anticolinérgicos sedación Suspensión: 6-12 meses posteriores al fin del tto antiviral

ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS IFN Y PEGIFN:  3 líneas del Sist.Hematopoyético LEUCOPENIA y TROMBOCITOPENIA: IFN/PEGIFN Mec: Supresión de la MO y/o secuestro capilar (?) Acompañado de : de Trombopoyetina (no en cirrosis) ANEMIA: IFN/PEGIFN + RBV Mec: supresión de la MO + Hemólisis SUSPENSIÓN DE LA TERAPIA: Valores normales en 1-2 semanas Peck-Radosavljevic M. et al. Gastroenterology 2002

MANEJO DE LA TROMBOCITOPENIA MECANISMO: El IFN produce 10-50% de nº plaquetas Rápida supresión de la MO por el IFN Secuestro capilar de las plaquetas Cirrosis: Bloqueo postranscripcional de la TPO FRECUENCIA-DURACIÓN: Se produce en <5% de los pacientes Se observa a las 24h de la admón del IFN Se mantiene a lo largo del tto

MANEJO DE LA TROMBOCITOPENIA CONSECUENCIA: Clínicamente no suele representar ningún problema Precaución en ptes con Cirrosis o Hipertensión portal Se ha descrito algún caso de Púrpura Trombocitopénica autoinmune

TROMBOCITOPENIA. MEDIDAS A TOMAR FICHAS TÉCNICAS:Únicas recomendaciones aprobadas Normas para la reducción de la dosis en la terapia combinada Reducir solamente la dosis de PegIntron® a la mitad si: Interrumpir la terapia de combinación si: Recuento Plaquetas <50.000/mm3 <25.000/mm3 PegIntron® Ajuste de dosis en caso de reacción adversa Reducir Pegasys® a 90 mcg si: Suspender Pegasys® Recuento Plaquetas <50.000/mm3 <25.000/mm3 Pegasys® Determinación del nº PLAQUETAS: Antes de iniciar la terapia combinada: Iniciar si nº de plaquetas >=100.000/mm3 (PegIntron®) >=90.000/mm3 (Pegasys®) Repetir en las semanas 2 y 4

TROMBOCITOPENIA. MEDIDAS A TOMAR USO DE LA INTERLEUKINA-11 (rhIL-11) Único agente aprobado para producción de plaquetas Mecanismo: estimulación de la megacariocitopoyesis Datos preliminares de un estudio piloto: La rhIL-11 puede  los niveles de plaquetas en pacientes infectados por VHC con trombocitopenia inducida por IFN Se necesitan más datos de investigaciones para definir su papel en este grupo de pacientes

MANEJO DE LA ANEMIA MECANISMO: IFN/PEG-IFN: rápida supresión de hematopoyesis PANCITOPENIA RBV: ANEMIA HEMOLÍTICA REVERSIBLE: RBV capturada por Eritrocitos Acumulación de metabolitos mono-, Di- y Tri-P Daño oxidativo de la membrana HEMOLISIS

MANEJO DE LA ANEMIA FRECUENCIA-DURACIÓN: CONSECUENCIAS: Se describe entre 5 y 15% de los pacientes: EC con IFN + RBV: 7-9% Hb<10g/dL 2-4 primeras semanas: 3g/dL EC con PEG-IFN + RBV: datos muy similares Dentro del primer mes de tto, se estabiliza CONSECUENCIAS: No suele tener síntomas clínicos Puede provocar una reducción de dosis y/o suspensión prematura del tratamiento

ANEMIA : MEDIDAS A TOMAR FICHAS TÉCNICAS:Únicas recomendaciones aprobadas Normas de modificación de la dosis para la terapia de combinación (con ribavirina) Valores de laboratorio Reducir solamente la dosis de ribavirina a 600 mg/día , si: Reducir solamente la dosis de PegIntron a la mitad si: Interrumpir la terapia de combinación si: Hemoglobina < 10 g/dl - 8,5 Hemoglobina en: Pacientes con historia de enferme dad cardíaca estable Disminución en la hemoglobina ³ 2 g/dl durante cualquier periodo de 4 semanas durante el tratamiento (reducción permanente de dosis) 12 g/dl después de 4 semanas de reducción de dosis PegIntron® Ajuste de dosis en caso de reacción adversa Reducir ribavirina a 600 mg Suspender ribavirina Hemoglobina: - ausencia de cardiopatía <10 g/dL y >=8,5 g/dL <8,5 g/dL - cardiopatía estable Disminución en la hemoglobina de >=2g/dL durante 4 semanas cualesquiera <12g/dL a pesar de administrar una dosis reducida durante 4 semanas Pegasys®

ANEMIA : MEDIDAS A TOMAR ESTUDIOS PUBLICADOS: Estrategias muy variadas Reducción de dosis de RBV a 600-800 mg/d cuando: Hb<10g/dL Desarrollo de síntomas severos Impacto de la reducción de dosis en la RVS: Manns MP (Lancet 2001): respta en ptes con dosis altas de RBV Shiffman M (Hepatology 2002): la RVS está ppalm. ligada a RBV ¿¿ ALTERNATIVAS ??...

ANEMIA : MEDIDAS A TOMAR USO DE EPOETIN ALFA: Única eritropoyetina recombinante humana probada en EC Dieterich DT (Hepatology 2002): Randomizar a PCB o EPO 40.000UI/sem tras anemia (<12g/dL)  2,1g/dL en grupo de EPO vs  0,2g/dL en grupo PCB Dieterich DT (Am J Gastroenterol 2003): Randomizar a EPO 40.000UI/sem o tto estándar de la anemia (<=12g/dl en las primeras 24 sem de tto antiviral) Grupo de EPO: Niveles de Hb significativamente más  >% ptes mantuvieron dosis de RBV>800mg/d

ANEMIA. Uso de EPO: Preguntas sin respta ¿El incremento en niveles de Hb se traduce en mejoras en los resultados clínicos: RVP, RVS, Adherencia al tto? ¿Cuándo se debe iniciar la terapia con EPO y durante cuánto tiempo? ¿Cuáles son la dosis y frecuencia adecuadas? ¿Es un tto seguro? ¿Es un tto coste-efectivo? ¿Cuál es el efecto de la admón de RBV en la respta endógena de eritropoyetina? ¿Tiene alguna repercusión en la calidad de vida del paciente?

ANEMIA. Uso de EPO: Conclusión Los EC han demostrado eficacia de la EPO cuando los niveles de Hb<12g/dL Antes de poder recomendar su uso rutinario: Respuesta a cuestiones sin resolver Reservar el uso de EPO a pacientes: Anemia marcadamente sintomática que requieren  significativa de dosis de RBV En los que la suspensión del tratamiento es inminente (Hb: 8,5g/dL)

MANEJO DE LA NEUTROPENIA MECANISMO: Rápida supresión de la hematopoyesis  media del ANC alrededor del 21% en las primeras 24h FRECUENCIA-DURACIÓN Incidencia en tratados con PEG-IFN > IFN estándar 2 primeras semanas: rápido descenso A las 4-6 semanas, se estabiliza Fin del tto: recuperación de valores normales

MANEJO DE LA NEUTROPENIA CONSECUENCIA: Es la indicación más frecuente de  de dosis de PEGIFN Potencial riesgo de incrementar las infecciones: Soza A (Hepatology 2002): Gran cohorte de ptes con terapia combinada IFN+RBV ACN: una media de 34% 22 infecciones: ningún pte con neutropenia preexistente o ANC<750/mm3 durante el tto Función conservada de los neutrófilos durante la neutropenia Datos similares en estudios de registro de los PEG-IFN

NEUTROPENIA: MEDIDAS A TOMAR FICHAS TÉCNICAS:Únicas recomendaciones aprobadas Normas para la reducción de la dosis en la terapia combinada Reducir solamente la dosis de PegIntron® a la mitad si: Interrumpir la terapia de combinación si: Recuento Neutrófilos Absoluto <750/mm3 <500/mm3 PegIntron® Ajuste de dosis en caso de reacción adversa Reducir Pegasys® a 135/90/45mcg Suspender Pegasys® Recuento Neutrófilos Absoluto <750/mm3 <500/mm3 Pegasys® Determinación del ACN: Justo antes de iniciar la terapia combinada: Iniciar si ACN>=1.500/mm3 Repetir en las semanas 2 y 4 En ptes con neutropenia: monitorización semanal hasta estabilización

NEUTROPENIA: MEDIDAS A TOMAR ESTUDIOS PUBLICADOS: La recomendación de  de dosis de IFN se basa en la evidencia extrapolada de ptes con cáncer La  de dosis de IFN interfiere con la adherencia La neutropenia no parece estar claramente asociada a > riesgo de infecciones ¿¿ ALTERNATIVAS ??...

NEUTROPENIA: MEDIDAS A TOMAR USO DE GCS-F Shiffman ML (J Hepatol 1998) y Van Thiel DH (Hepatogastroenterology 1995): Produce un incremento en el recuento de cél blancas Se pueden mantener niveles de neutrófilos más altos Dieterich DT (CID 2003): Una dosis adecuada sería: 300mcg/2-3 veces x semana

NEUTROPENIA. Uso de GCS-F:Conclusión Antes de recomendar su uso de forma rutinaria, son necesarios más ensayos clínicos Es probable que niveles más bajos de neutropenia sean bien tolerados sin riesgo de infecciones: Podría no ser necesaria la admón de GCS-F Definición más “liberal” de neutropenia: dosis de IFN a ANC más , sin comprometer la seguridad Especial interés en ptes de raza negra: neutropenia constitucional

CONCLUSIONES Algunas MEDIDAS GENERALES: Admon nocturna del IFN PAR o AINEs Aumentar ingesta de líquidos Programa de ejercicio físico regular Comidas ligeras, frecuentes, variadas Vigilar aparición de alteraciones hematológicas y bioqª Monitorización Hb, ANC, Plaquetas, TSH, TG, Bilirrubina, Ac Urico Vigilar aparición/sgto alteraciones PSIQUIÁTRICAS: Informar al paciente: riesgo, detección síntomas, opciones tto Admon de antidepresivos y/o Consulta psiquiátrica Vigilar alteraciones: Oftálmicas, Pulmonares, Rash

CONCLUSIONES En caso de DEPRESIÓN: Tratarla de forma agresiva: IRSS Si no responde:  dosis de IFN Suspender temporalmente el tto antiviral Si es severa o empeora: Suspensión del tto Evaluación psiquiátrica inmediata

CONCLUSIONES En caso de ANEMIA: Seguir recomendaciones de Ficha Técnica:  Dosis RBV a 600mg/d si Hb<10g/dL Suspender tto si Hb<=8,5mg/dL Utilización de EPO: Bastantes estudios publicados demuestran eficacia:<Hb Se necesitan más EC: cuestiones sin resolver Actualmente: Utilización reservada.- Uso Compasivo

CONCLUSIONES En caso de NEUTROPENIA: Seguir recomendaciones de Ficha Técnica:  Dosis IFN si ACN < 750/mm3 Suspender tto si ACN < 500/mm3 Utilización de GCS-F: Estudios publicados demuestran recuento Cel Blancas Se necesitan más EC: controversia sobre su utilidad Actualmente: Utilización reservada.- Uso Compasivo

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