Resultados terapéuticos 12º Reunión Anual Unidades Centinela Hepatitis Virales “Hacia un Programa Nacional” Hepatitis C PEG IFN 2a 40 KD Resultados terapéuticos Jorge Daruich Hospital de Clínicas San Martín Universidad de Buenos Aires

Hepatitis C ¿Cuál es el mejor tratamiento? Interferón Peguilado (peg interferón) + Ribavirina (Consenso AAEEH, 2001) (Consenso Francés, AFEF, 2002) (Consenso NIH , USA, 2002)

PEG: puede ser lineal o ramificado Peguilación ¿Qué significa PEG? PEG: PoliEtilenGlicol PEG: Polímeros inertes, no tóxicos de subunidades repetidas de óxido de etileno, PEG: puede ser lineal o ramificado Las proteínas peguiladas conservan su actividad biológica original. Sin embargo, de acuerdo a la longitud del PEG y al tipo de procedimiento empleado en la conjugación las proteínas peguiladas muestran diferencias en su actividad biológica KR Reddy. Ann Pharmacother, 2000. A Kozlowski y col, BioDrugs, 2001. BA Luxon y col, Clinical Therapeutics, 2001.

PEG IFN r40 kDa IFN estándar

Objetivo de la Peguilación Farmacocinética mejorada ( t1/2, Cl, Cmax). Mínima fluctuación en la concentración plasmática. Aumento de la actividad in vivo. Disminución de la toxicidad. Incremento de la adherencia al tratamiento y mejor calidad de vida de los pacientes. Disminución de la immunogenicidad. Incremento de la estabilidad físico-química. Reddy KR. Ann Pharmacother, 2000. Glue P et al. Clin Pharmacol The, 2000. Kozlowski A et al, BioDrugs, 2001. Luxon BA et al. Clinical Therapeutics, 2002.

Tipos de IFNs Peguilados Lineal Ramificado PEG IFN alfa-2b (12 KD) PEG IFN alfa-2a (40 KD) Cmax luego de 15-44 h Concentración plasmática terapéutica durante 96–120h Reducción de ~7 veces del clearance renal. Volumen de distribución: 80 litros Radio pico-valle: 1:100 Cmax luego de 72-96 h Concentración plasmática terapéutica durante 168 h Reducción de ~100 veces del clearance renal. Volumen de distribución: 6 - 14 litros Radio pico-valle: 1.5:2.0 CM Perry. Drugs, 2001. 2. P Glue y col. Clin Pharmacol Ther, 2000 3. PEG-Intron™. PDR ®. 56th ed. 2002. 4. ROFERON®-A. PDR ®. 56th ed. 2002. 5. KR Reddy. Ann Pharmacother, 2000; 6. USPI 2002.

Farmacocinética de los IFNs Peguilados Concentración sérica media luego de múltiples dosis subcutáneas PEG IFN alfa 2a 40 KD PEG IFN alfa 2b 12 KD 25 1500 1.5 g Kg/s 180 g Kg/s 1.0 g Kg/s 20 0.5 g Kg/s 1000 15 Concentración (pg/mL) Concentration (ng/mL) 10 500 5 25 50 75 100 125 150 168 24 48 72 96 120 144 168 Lunes horas Domingo Lunes horas Domingo JM Harris, Clin Pharmacokinet, 2001 P Glue y col. Clin Pharmacol Ther, 2000

IFN estándar y PEG IFN 2a 40KD Fármacocinética y farmacodinamia HCV RNA HCV RNA IFN estándar PEG IFN 2a 40 KD Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do IFN  peguilado Zeuzem et al. Hepatology. 1996,1999; Lam et al. Hepatology. 1999;. Pawlotsky et al. Hepatology. 2000; Zeuzem et al. Gastroenterology. 2001.

Interferones Peguilados Los interferones peguilados tienen diferentes propiedades farmacocinéticas. El impacto de estas diferencias en la clínica no es bien conocido aún PEG IFN alfa 2b 12 KD Efecto antiviral de comienzo más rápido, aunque de menor duración una única dosis semanal es insuficiente para mantener un nivel constante PEG IFN alfa 2a 40 KD Efecto antiviral de comienzo más lento, aunque sostenido durante 7 a 9 días Niveles elevados y estables se obtienen luego de 4 a 8 semanas JM Harris, Clin Pharmacokinet, 2001

Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C Monoterapia Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C S Zeuzem y col. N Engl J Med 2000;343:1666-1672 Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C and Cirrhosis J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:1673-1681

SJ Hadziyannis y col. EASL 2002 (Ann I Med, En prensa) Comboterapia Pegylated 40 kD Interferon  (PEGASYS®) in Combination With Ribavirin: Efficacy and Safety Results From a Phase III Randomized, Actively-Controlled Multicenter Study Fried MW y col. NEJM 2002 PEG IFN  2a 40KD in combination with RBV: efficacy and safety results from a phase III, randomized, double-blind, multicentre study examining effect of duration of treatment and RBV dose SJ Hadziyannis y col. EASL 2002 (Ann I Med, En prensa) International, multicenter, randomized, controlled study for the treatment of patients with chronic hepatitis C and persistently normal ALT level with pegiterferon alfa 2a (40KD) and ribavirin *Zeuzem S y col. AASLD 2003

Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C S Zeuzem y col. N Engl J Med 2000;343:1666-1672 Estudio multicéntrico prospectivo en 531 pacientes con hepatitis crónica C, sin tratamientos previos 48 semanas de tratamiento, 24 semanas de seguimiento IFN -2a 6 MUI tiw 12 sem y luego 3 MUI tiw 36 sem (264) PEG-IFN -2a 180 g sem 48 sem

Características de la población 86 85 Raza (% blanca) 40.6 41 Edad media (años) 67 Sexo (% varones) PEG-IFN 180 g (267) IFN 6/3 MUI (264) S Zeuzem y col. N Engl J Med 2000;343:1666-1672

Características de la población 12 15 F3/F4 (%) 88 85 Hepatitis crónica 66 61 Genotipo 1 (%) 7.4 8.2 Viremia –mediana- (106 cp/ml) PEG-IFN 180 g 267) IFN 6/3 MUI (264) S Zeuzem y col. N Engl J Med 2000;343:1666-1672

Hepatitis crónica C. Monoterapia con PEG IFN  2a 40 KD 180 g 70 60 50 39% RVS (%) P < 0.001 40 30 19% 20 10 IFN -2a 6/3 MUI PEG IFN -2a 40 kD 180 µg S Zeuzem y col. N Engl J Med, 2000 343: 1666-1672

Eventos adversos IFN -2a PEG-IFN -2a + RBV Fatiga 65 60 Cefalea 66 60 Fiebre 52 37 Mialgias 43 42 Envaramiento 43 27 Insomnio 24 18 Náuseas 35 21 Artralgias 29 22 Depresión 23 16 S Zeuzem y col. N Engl J Med 2000;343:1666-1672

Modificación/Suspensión tratamiento 7 10 Total Suspensión (%) 9 14 Modificación dosis A. Lab (%) 8 11 Modificación dosis E. adversos (%) PEG-IFN 180 g (267) IFN 6/3 MUI (264) S Zeuzem y col. N Engl J Med 2000;343:1666-1672

48 semanas de tratamiento, 24 semanas de seguimiento Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C and Cirrhosis J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:1673-1681 Estudio multicéntrico prospectivo en 281 pacientes con hepatitis crónica C en estadio cirrótico o precirrótico, sin tratamientos previos 48 semanas de tratamiento, 24 semanas de seguimiento IFN -2a 3 MUI / TIW PEG-IFN -2a 90 g/sem PEG-IFN -2a 180 g/sem

Características de la población 86 91 88 Raza (% blanca) 47 Edad media (años) 72 74 70 Sexo (% varones) PEG-IFN 180 g (87) 90 g (96) IFN 3 MUI (88) J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:1673-1681

Características de la población 21 20 24 Transición  Cirrosis (%) 79 76 Cirrosis (%) 55 60 53 Genotipo 1 (%) 2.3 2.6 3.2 Viremia –mediana- (106 cp/ml) PEG-IFN 180 g n = 87 90 g n = 96 IFN 3 MUI n = 88 J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:1673-1681

Respuesta virológica Fin de tratamiento Fin del seguimiento (88) (96) 43% p=.001 43% 29% 13% 13% 6% IFN 3 MIU PEG 90 g PEG 180 g (88) (96) (87) J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:1673-1681

Cirrosis / Genotipos HCV. RVS 55% (12/22) 28% (5/18) 10% (2/20) Genotipo 2-3 <2 (106 cp/ml) 50% (7/14) 22% (4/18) 15% (3/20) >2 (106 cp/ml) 11% (2/19) 12% (3/26) 0% (0/21) Genotipo 1 10% (3/29) 0% (0/32) 0% (0/25) 29% (25/87) 13% (12/96) 6% (5/88) Global PEG-IFN 180 g 90 g IFN 3 MUI J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:1673-1681

Modificación/Suspensión tratamiento IFN 3 MUI n = 88 PEG-IFN 90 g n = 96 180 g n = 87 Modificación dosis (%) 29 25 37 Suspensión por EA o Lab (%) 10 11 13 Total Suspensión (%) 27 19 23 J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:1673-1681

En pacientes con cirrosis HCV compensada Tratamiento RVS IFN -2a 3 MUI / TIW 6% PEG-IFN -2a 90 g/sem 13% PEG-IFN -2a 180 g/sem 29% J Heathcothe y col. N Engl J Med 2000;343:1673-1681

Pegylated 40 kD Interferon  (PEGASYS®) in Combination With Ribavirin: Efficacy and Safety Results From a Phase III Randomized, Actively-Controlled Multicenter Study Fried MW y col. NEJM 2002

En pacientes con hepatitis crónica C sin tratamiento previo Objetivos Comparar eficacia y seguridad de: PEG-IFN -2a + Ribavirina IFN -2b + Ribavirina PEG-IFN -2a + placebo En pacientes con hepatitis crónica C sin tratamiento previo Fried MW y col. NEJM 2002

PEG-IFN -2a 180 g sc s + Placebo Diseño Biopsia Biopsia Tratamiento Screen PEG-IFN -2a 180 g sc s + Placebo Seguimiento IFN  -2b 3 MIU sc tiw + RBV 1000-1200 mg vo d PEG-IFN -2a 180 g sc s + RBV 1000-1200 mg o d - 4 48 72 Semanas

Características de la población PEG-IFN -2a + Placebo (n = 224) IFN -2b + RBV (n = 444) PEG-IFN -2a + RBV (n = 453) Edad 42.3 42.4 42.8 Varones 68% 73% 71% Peso (kg) 78.9 78.1 79.6 Genotipo 1 64% 64% 66% 2 y 3 31% 33% 31% HCV RNA (106 cp/ml) 5.9 6.0 6.1 Cirrosis 15% 12% 12%

Respuesta virológica. Fin de tratamiento 100 P = 0.063 P = 0.001 80 69% 59% 60 453 % RV 52% 224 444 40 20 PEG-IFN -2a + Placebo IFN -2b + RBV PEG-IFN -2a + RBV

Respuesta virológica sostenida 60 56% 45% 453 40 444 30% % RVS 224 20 PEG-IFN -2a + Placebo IFN -2b + RBV PEG-IFN -2a + RBV

RVS. Genotipos HCV 76% 61% 46% 45% % RVS 37% 21% Genotipo 1 80 76% 70 61% 60 46% 50 45% % RVS 140 37% 40 298 145 30 21% 69 285 20 145 10 Genotipo 1 Genotipo 2-3 PEG-IFN -2a + Placebo IFN -2b + RBV PEG-IFN -2a + RBV

PEG-IFN -2a + RBV. Predictibilidad de RVS Sem 12 (N = 453) RVS n = 253 (65%) n = 390 (86%) Yes No RVS n = 137 (35%)  2 log10 o HCV RNA (-) RVS n = 2 (3%) n = 63 (14%) No RVS No n = 61 (97%)

PEG-IFN -2a + RBV. Predictibilidad de RVS 75% > 80% compliance n = 245 (63%) No RVS n = 61 n = 390 (86%) Respondedores S 12 65% RVS 48% n = 69 < 80% compliance n = 145 (37%) No RVS n = 76

PEG-IFN -2a + RBV. Predictibilidad de RVS 75% > 80% compliance n = 245 (63%) No RVS n = 61 n = 390 (86%) Respondedores S 12 65% 56% RVS 48% n = 69 < 80% compliance n = 145 (37%) No RVS n = 76

Suspensión de tratamiento 30 PEG IFN -2a + Placebo IFN -2b + RBV PEG IFN -2a + RBV 25 20 % 15 9.4% 10 6.9% 5.7% 5 2.6% 0.9% 0.9% Eventos adversos Alteraciones del Lab

Eventos adversos PEG-IFN -2a + Placebo IFN -2b + RBV PEG-IFN -2a Fatiga 44 55 54 Cefalea 52 52 47 Fiebre 38 56 43 Mialgias 42 50 42 Envaramiento 23 35 24 Insomnio 23 39 37 Náuseas 25 33 29 Artralgias 29 25 27 Depresión 20 30 21

SJ Hadziyannis y col. EASL 2002 (Ann I Med, En prensa) PEG IFN  2a 40KD in combination with RBV: efficacy and safety results from a phase III, randomized, double-blind, multicentre study examining effect of duration of treatment and RBV dose SJ Hadziyannis y col. EASL 2002 (Ann I Med, En prensa)

Seguimiento sin tratamiento: 24 semanas Diseño Población: 1284 pacientes con hepatitis crónica C PEGASYS® 180 µg sc s + RBV 800 mg d, 24 sem A B PEGASYS® 180 µg sc s + RBV 1000/1200 mg d, 24 sem C PEGASYS® 180 µg sc s + RBV 800 mg d, 48 sem D PEGASYS® 180 µg sc s + RBV 1000/1200 mg qd, 48 sem Seguimiento sin tratamiento: 24 semanas

Características de la población 24 sem 48 sem 800 1000/ 1200 800 1000/ 1200 Varones (%) 68 66 63 Edad (años) 41 42 43 Peso (kg) 78 77 HCV RNA (x106 cp/ml) 5.0 5.5 7.2 6.1 Genotipo 1 (%) 49 42 69 62 Cirrosis / fibrosis 3 (%) 21 25 26

Genotipo HCV 1. RVS 51% 41% 40% 29% 60 50 40 RVS (%) 30 20 10 n=101 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 24 semanas 48 semanas

Genotipo HCV 1 viremia elevada. RVS 46% 50 40 35% 26% 30 RVS (%) 16% 20 10 n=50 n=47 n=190 n=186 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 24 semanas 48 semanas

Genotipo HCV 1 viremia baja. RVS 70 61% 60 53% 51% 50 41% RVS (%) 40 30 20 10 n=51 n=71 n=60 n=85 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 24 semanas 48 semanas

Genotipo HCV 2 y 3. RVS 78% 78% 77% 73% 90 80 70 60 RVS (%) 50 40 30 20 10 n=106 n=162 n=111 n=165 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 24 semanas 48 semanas

PEGASYS® + RBV 1000/1200 mg durante 48 semanas Cirrosis HCV. RVS 65% 70 61% 60 50% 50 40 RVS (%) 30 20 10 n=436 n=321 n=115 Global Hepatitis crónica sin cirrosis Cirrosis PEGASYS® + RBV 1000/1200 mg durante 48 semanas

Suspensión de tratamiento PEGASYS® + RBV 800 mg, 24 sem 30 PEGASYS® + RBV 1000/1200 mg, 24 sem PEGASYS® + RBV 800 mg, 48 sem 25 PEGASYS® + RBV 1000/1200 mg, 48 sem 20 % 14.2% 15 12.4% 10 3.7% 3.5% 5 1.9% 2.7% 0.9% 1.0% Eventos adversos Alteraciones del Lab

Ribavirina. Suspensión de tratamiento 25 19% 20 18% 15 Suspensión (%) 10 7% 6% 5 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 PEGASYS® RBV 800 PEGASYS® RBV 1000/1200 24 semanas 48 semanas

Síntesis RVS global: 61% RVS Genotipo 1: 51% RVS Genotipo 1 viremia alta: 46% RVS Genotipo 1 viremia baja: 61% RVS Genotipo 2-3: 78% RVS Cirrosis: 50% RVS Hepatitis crónica sin Cirrosis: 65%

International, multicenter, randomized, controled study for the treatment of patients with chronic hepatitis C and persistently normal ALT level with pegiterferon alfa 2a (40KD) and Ribavirin Estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado Hepatitis crónica C con ALT normal 514 pacientes Grupo A: PEG IFN  2 a 40 KD 180 g/s + RBV 800 mg/d 24 semanas (n 221) Grupo B: PEG IFN  2 a 40 KD 180 g/s + RBV 800 mg/d 48 semanas (n 220) Grupo C: control no tratado (n 73) Población: 3 grupos características basales similares [genotipo 1(67%, viremia, BMI, lesión histológica)] Zeuzem S y col. AASLD 2003

Hepatitis Crónica C. Tratamiento en pacientes con transaminasas normales Respuesta virológica sostenida 10 20 30 40 50 60 70 52% RVS (%) 30% P < 0.001 Grupo A Grupo B Grupo C *Zeuzem S y col. AASLD 2003

Hepatitis Crónica C. Tratamiento en pacientes con transaminasas normales Respuesta virológica sostenida – Genotipo 1 10 20 30 40 50 60 70 40% RVS (%) P < 0.001 13% Grupo A Grupo B *Zeuzem S y col. AASLD 2003

Hepatitis Crónica C. Tratamiento en pacientes con transaminasas normales Respuesta virológica sostenida – Genotipo 2/3 80 78% 10 20 30 40 50 60 70 72% RVS (%) P < 0.045 Grupo A Grupo B *Zeuzem S y col. AASLD 2003

Hepatitis Crónica C. Tratamiento en pacientes con transaminasas normales Conclusiones Eficacia similar a la obtenida en pacientes con ALT elevada *Zeuzem S y col. AASLD 2003

PEG IFN alfa. RVS HCV RNA (-) 61% 56% 52% 39 % 30% HC HC HC Cirrosis 80% HC 60% HC ALT normal 61% HC 56% 52% 40% Cirrosis 39 % 30% 30 % 20% 19 % 6 % 0 % 0% PEG-IFN -2a 40 KD 180 g PEG-IFN -2a 40 KD 180g PEG-IFN -2a 40 KD 180g PEG-IFN -2a 40 KD 180g PEG-IFN -2a 40 KD 180g S Zeuzem J Heathcote M Fried S Hadjiannis S Zeuzem NEJM, 2000 NEJM, 2000 NEJM, 2000 AIM, EP AASLD, 2003

Relationship of Health-Related Quality of Life to Treatment Adherence and Sustained Response in Chronic Hepatitis C Patients D Bernstein y col. Hepatology 2002, 35:704-708

Objetivos Relación entre RVS y QoL PEG IFN a-2a 40 kD (90, 135 o 180 g 48 sem IFN -2a estándar 3 MUI tiw o 6 MUI 12 semanas seguido por 3 MUI tiw (total tratamiento: 48 sem) en pacientes con hepatitis crónica C

Diseño Población: 987 pacientes con hepatitis crónica C sin tratamiento previo (68% varones – 59% > 40 años Estudio abierto, randomizado, multicéntrico Cirrosis/fibrosis en puente: 32 % FSS y QoL: basal y en las semanas 2, 12, 24, 48 y 72 Interrogatorio para evaluar calidad de vida en pacientes portadores de hepatitis QoL: SF 36 más 4 ítems específicos para hepatitis FSS: Escala de severidad de la fatiga

Efficacy of Pegylated (40kDa) Interferon Alfa-2a (PEGASYS™) in Randomized Trials of Patients With Chronic Hepatitis C, With and Without Cirrhosis: Correlation of Virologic and Histologic Responses With Baseline Liver Histology and Genotype 1130 pacientes con hepatitis crónica C sin y con cirrosis – sin tratamientos previos IFN alpha 2a 3 MUI o 6 MUI tiw 12 semanas y luego 3 MUI: 566 PEG IFN alpha 2a 40 KD, 180 ug, sem durante 48 semanas: 564 Geno HCV 1: 63% - Cirrosis: 18% -- Precirróticos: 11% (29%) P Pockros y col. AASLD, 2000

IFN-2a 3 MUI o IFN -2a 6/3 MUI Resultados Fibrosis (Score) PEG IFN -2a 40kD 180 µg IFN-2a 3 MUI o IFN -2a 6/3 MUI P 0, 1 Todos 142/408 (35%) 70/402 (17%) <0.0001 Genotipo 1 69/274 (25%) 19/249 (8%) <0.0001 Genotipo 2-3 71/132 (54%) 50/149 (34%) 0.0007 3 o 4 Todos 45/156 (29%) 10/163 (6%) <0.0001 Genotipo 1 16/90 (18%) 3/96 (3%) 0.0012 Genotipo 2-3 28/63 (44%) 7/66 (11%) <0.0001 Solo 4 28/92 (30%) 7/108 (6%) <0.0001 Genotipo 1 8/51 (16%) 2/64 (3%) 0.0220 Genotipo 2-3 19/39 (49%) 5/43 (12%) 0.0003 P Pockros y col. AASLD, 2000