Infección respiratoria por Pseudomonas. Nuevas perspectivas Dr. L. Molinos. HUCA. Oviedo

Pseudomonas aeruginosa Gramnegativo aerobio Movilidad flagelar Ambientes húmedos Patógeno oportunista Factores virulentos

Factores virulentos (I) Elemento Actividad Quimiotaxis y motilidad Fimbrias, adhesinas, flagelo Adhesión Infección Enzimas hidrolíticas Degradación Alginato(exopolisacárido) CEPAS MUCOIDES Gel viscoso Protege de fagocitosis Sistemas transporte al exterior Eflux MFS (major facilitator superfamily) Eliminar Abs y solventes orgánicos Exotoxinas S, T, Y Bloquean transducción de señales en cél infectada

Factores virulentos (II) Elemento Actividad Pigmentos Piocianina, pioquelina Colonización Daño endotelial Biofilm ↓ sensibilidad a Abs y otros agentes tóxicos Elementos celulares Plásmidos, porinas mb externa Resistencia natural a Abs Sistemas de secreción de prots. Tipos I, II y III I y II transportan toxinas al exterior III:toxinas inyectadas a cél huésped directamente “Quorum sensing” Autoinductores según densidad celular

Factores virulentos Quorum sensing Adherencia y motilidad Degradación tisular Toxinas Defensa contra la respuesta inmune Resistencia antimicrobiana Quorum sensing

Quorum sensing LasR RhlR

Inhibición QS por Azitromicina en P. aeruginosa Tateda. AAC. 2001:1930

Azitromicina y FQ Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo-controlled crossover trial. Equi A. Lancet 2002; 28:360. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. Saiman L. JAMA 2003; 290:1749.

Epidemiología infección P.aeruginosa. 1014 cepas en una semana Bouza et al. 2003. Rev Esp Quimioterap 310 muestras respiratorias - 78% pacientes hospitalizados - 22% pacientes ambulatorios NAC rara Bronquiectasias

Bronquiectasias en HCA Hombres: 40 (56%) Número de casos: 71 Mujeres: 31 (44%) Edad media: 66 (23-94) Insuficiencia respiratoria: 43 (60%) O2 domiciliario: 23 (31%) Obstrucción: 42 (59%)

Microbiología bronquiectasias HCA Esputo adecuado 55 Flora habitual 14 P. aeruginosa 15 (37%). FEV1 < 50 % en 13 H. Influenzae 14 (35%) S. Pneumoniae 4 (10%) S. Aureus 2 (5%)

Microbiología en las Bronquiectasias Organismo % Pang 1989 Nicotra 1995 Evans 1996 Pak 1998 HCA 2000 Pasteur H. influenzae 29 30 55 10 35 P. aeruginosa 24 33 37 31 S. pneumoniae 6 11 4 13 S. aureus 12 7 - 5 14 M. catarrhalis 2 20

Neumonía por P. aeruginosa Elevada incidencia Elevada mortalidad Monoterapia inadecuada Fallos Recaídas Aparición de resistencias

Monoterapia en neumonía nosocomial grave Estudio multicéntrico (N = 405) Randomizado : - Imipenem 1000mg / 8h - Ciprofloxacino 400mg / 8h Respuesta clínica P. aeruginosa - Ciprofloxacino 33% - Imipenem 41% Desarrollo de resistencias - Imipenem 53% Fink AAC 1994; 38:547

Monoterapia en neumonía nosocomial grave Randomizado Piper/tazo 4.5/8h Imipenem 500mg/6 Pseudomonas aeruginosa Evolución favorable - Piper-tazo 19/21 (90%) - Imipenem 12/24 (50%) Jaccard . AAC 1998; 42: 2966.

Tratamiento combinado Betalactámicos Beta-lactámico- Aminoglucósido Beta-lactámico- Fluoroquinolona

P.aeruginosa. Sensibilidad antimicrobiana Piper-Tazo 93% Meropenem 92% Amikacina 91% Imipenem 89% Ceftazidima 85% Ciprofloxacino 77% Gentamicina 66% Piper-Tazo 92% Meropenem 82% Amikacina 92% Imipenem 83% Ceftazidima 84% Ciprofloxacino 74% Levofloxacino 72% Karlowsky JA.2003. Antimicrob Agents Chemother Bouza. 2003 R Esp Quimioter.

Antimicrobianos anti-Pseudomonas Actividad Resistencias Piper-tazo ++++ + Ceftazidima Cefepima Imipenem Meropenem Amikacina ++ Ciprofloxacino +++ Levofloxacino Cunha. SRI 2002

Prevención de resistencias Desarrollo resistencias “Vacuum Cleaner” Ceftazidima Cefepima Ciprofloxacino Levofloxacino Imipenem Meropenem Gentamicina Amikacina Antibiotic resistance: A historical perspective. Cunha BA. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 2.000; 21 (1): 3

Tratamiento combinado Piper-Tazo Cefepime + Fluoroq /Amika Meropenem

¿Ciprofloxacino es la única fluoroquinolona activa contra Pseudomonas aeruginosa?

Levofloxacino y Pseudomonas The antibacterial efficacy of levofloxacin and ciprofloxacin against Pseudomonas aeruginosa assessed by combining antibiotic exposure and bacterial susceptibility. MacGowan. J Antimicrobial Chemotherapy 1999;43:345 La actividad bactericida de ambos era muy similar.

Levofloxacino y Pseudomonas In vitro efficacy of levofloxacin alone or in combination tested against multi-resistant Pseudomonas aeruginosa strains. Flynn CM. J Chemother 1996;6:411 - Actividad ~ a Ciprofloxacino (>90%) Susceptibility to levofloxacin of clinical isolates of bacteria from intensive care and haematology/oncology patients in Switzerland: a multicentre study. Siegrist HH. Journal Antimicrobial Chemotherapy 1999; 43 (supp C): 51 - 87% cepas sensibles de P. Aeruginosa

Levofloxacin compared with Imipenem-Cilastatin followed by ciprofloxacin in adult patients with nosocomial pneumonia: a multicenter, prospective, randomized, open-label study. West M. Clinical Therapeutics 2003;25:485-506

Levofloxacino en neumonía nosocomial Levofloxacino iv  oral 750 mg / 24 h Imipenem/Cilastatina 500/1000 mg / 6-8h Ciprofloxacino oral Sospecha de Pseudomonas + + Ceftazidima Amikacina West et al. Clin Ther 2003

Resultados Levofloxacino (N = 220) Neumonía P.aeruginosa - Curación: 65% - Erradicación: 59% - Efectos secundarios: sin diferencias. Imipenem (N = 218) Neumonía P.aeruginosa - Curación: 41% - Erradicación: 29% - Efectos secundarios: sin diferencias.

Tratamiento de la infección aguda Bronquiectasias no complicadas No supuración crónica FEV1 > 60% Microorganismos similares a la B. Crónica Antimicrobianos Beta-lactámicos + inhibidores de b-lactamasas Nuevos macrólidos Nuevas fluoroquinolonas

Tratamiento de la infección aguda Bronquiectasias complicadas Supuración crónica FEV1<60% Tratamiento esteroideo Pautas Tratamiento combinado: Antecedentes de Pseudomonas. Microbiología positiva Betalactámico anti P+ Fluoroquinolona (Cipro, Levo) Betalactámico anti P+ Aminoglucósido(Amika, Tobra). Cipro o Levofloxacino oral 15 días más Monoterapia: Ausencia de Pseudomonas Betalactámico + inhibidor betalactamasas Levofloxacino iv/oral Ciprofloxacino iv/oral

Antimicrobianos nebulizados Consideraciones Diseño adecuado Depósito variable Baja concentración sistémica

Experiencia en Bronquiectasias no FQ Orriols R. Respir Med 1999; 93:476 Disminución ingresos Barker AF. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:481. Reducción P. aeruginosa en esputo

Pseudomonas aeruginosa. Futuro terapeútico Vacunas Control de la inflamación Inhibidores bomba de expulsión Neutralización sistema III Biomateriales Bloqueo quorum-sensing