X Congreso Asturpar, 2005 Dr. I. Blanco, Hospital Valle del Nalón

Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe ( , en proceso de revisión) *Ignacio Blanco, Frederick J. de Serres, Enrique Fernandez-Bustillo, + Beatriz Lara, + Marc Miravitlles *Respiratory Diseases Branch, Hospital Valle del Nalon, Asturias, Spain National Institute of Environmental Health Sciences (NIH), NC, USA Bio-statistics Unit, Hospital Universitario Central de Asturias, Spain Servei de Pneumologia. Institut Clinic del Tòrax. IDIBAPS. Hospital Clinic. Barcelona, Spain + Servei de Pneumologia. Institut Clinic del Tòrax. IDIBAPS. Hospital Clinic. Barcelona, Spain

ELASTASA del NEUTRÓFILO Proteinasa-3 Catepsina-G Defensinas- del neutrófilo Activador del plasminógeno Tripsina TNF- TNF- IL-8 LT-B4 MCCP-1 GM-CSF Grancimas del linfocito Triptasa Receptores fosfatidilserina del neutrófilo Histamina Brantly M. 1-Antitrypsin: Not Just an Antiprotease...Am J Respir Cell Moll Biol, 2002 (esquema modificado) Citoquinas Mediadores pro-inflamat. AAT: FUNCIONES Trombina Radicales libres

AT: un apagafuegos biológico inflamación

En la práctica clínica, 96% de patologías están relacionadas con ZZ 4% restante: SZ, MZ y fenotipos raros M-like, S-like y nulos Déficit AT y enfermedades: Niveles de evidencia y penetrancia Nivel de pruebas ZZ ZZ SZ y MZ A EPOC (penetrancia < 60%)* *en presencia de tabaco, agentes ambientales y genes modificadores Hepatopatía (colostasis infantil 10%; CH infanto-juvenil 2,5%; CH adultos 50 años 20-40%) Bronquiectasias (15-50%) Vasculitis C-ANCA+ (2%) Paniculitis necrosante (0,1%) EPOC* (penetrancia desconocida) Hepatopatía (3%) ??? B Asma bronquial ? C Artritis reumatoide, fibromialgia, uveitis anterior, aneurismas y disecciones arteriales, psoriasis, urticaria crónica, GN mesangiocapilar, pancreatitis, esclerosis múltiple, neoplasias (pulmón, vesícula biliar, hígado, vejiga, páncreas, linfomas) ??? ATS/ERS Statement: Standards for diagnosis and management of individuals with AAT deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168 (7):

Objetivo Calcular la prevalencia y número de sujetos con riesgo de desarrollar enfermedades por déficit de AT-Z (fenotipos ZZ, SZ y MZ) en Europa Metodología Unificación de las bases de datos individuales de los autores* Miravitlles M. Alpha(1)-antitrypsin deficiency: epidemiology and prevalence. Respir Med 2000;94:S12-S15 Blanco, I., E. Fernandez, and E. Bustillo, Alpha-1-antitrypsin PI phenotypes S and Z in Europe: an analysis of the published surveys. Clin Genet (1):31-41 de Serres F.J. Worldwide Racial and Ethnic Distribution of Alpha-1-antitrypsin Deficiency: Details of an Analysis of Published Genetic Epidemiological Surveys. Chest 2002;122(5): Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al Blanco I., et al. 2005

I. Fenotipo realizado por IEE o EXAA Criterios de selección estudios II. No ser estudios de screening III. Factor de precisión estadística 5 para países del Sur y Oeste de Europa, 5 para países del Sur y Oeste de Europa, 4 para Europa Central y Norte, 4 para Europa Central y Norte, 3 para países del Este de Europa 3 para países del Este de Europa IV. Muestras representativas de la población general Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al Blanco I., et al. 2005

Metodología: apoyos bibliográficos -Blanco I, E Fernández. 1-antitrypsin Pi phenotypes S and Z in Spain: an analysis of the published surveys. Repir Medicine 2001; 95: Blanco I, E Fernández, EF Bustillo. Alpha-1-antitrypsin PI phenotypes S and Z in Europe: an analysis of the published surveys.Clin Genet 2001; 60: Blanco I, EF Bustillo, MC Rodríguez. Distribution of 1-antitrypsin PI S and PI Z frequencies in countries outside Europe: a meta-analysis. Clin Genet 2001; 60: de Serres F.J., Blanco I., Bustillo E.F., Genetic Epidemiology of Alpha-1 antitrypsin Deficiency: France, Italy, Portugal and Spain. Clin Genet 2003; 63:1-20 -de Serres, F.J., I. Blanco, E.F. Bustillo (2003) Genetic Epidemiology of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency in Australia, Canada, New Zealand, and the United States of America. Clin Genet 2003; 64: I Blanco; E F-Bustillo; F. de Serres; D. Alkassam; C Rodríguez Menéndez.Déficit de alfa-1 antitripsina en España (variantes deficientes PI*S y PI*Z): prevalencia estimada y número de sujetos deficientes calculados para cada fenotipo. Med Clin (Barc) 2004; 4: 123 (20): de Serres, F.J., I. Blanco, E.F. Bustillo (2005) Health implications of Alpha-1 antitrypsin deficiency in Sub-Sahara African countries and their emigrants in Europe and the New World. Genetics in Medicine 2005, 7(3) in press -de Serres, FJ,M Luisetti, I Ferrarotti, I Blanco, E Fernandez-Bustillo, Differences in the geographic distribution of the PIS and PIZ deficiency alleles of alpha-1 antitrypsin deficiency in Italy, Monaldi Archives in Chest Medicine 2005 (in press)

=SI(E4=0,1000*(1-POTENCIA(10,(LOG(0.025))/D4)),1000*(E *1.96/ *RAIZ((E4+0.5)*(1-(E4+0.5)/D4)+1.96*1.96/4))/(D4+1.96*1.96)) =SI(E4=0,0,1000*(E *1.96/2-1.96*RAIZ((E4-0.5)*(1-(E4- 0.5)/D4)+1.96*1.96/4))/(D4+1.96*1.96))

=SI(H4*K4=0,0, /(2*H4*K4)) =SI(K4=0,0, /(K4*K4)) =((J4-I4)*100)/(4*H4))

Resultados: Resultados: Se seleccionaron 77 de 197 cohortes (39%) de 21 países: Fuente datos poblacionales CIA The World Factbook (Julio 2004): Country Total population No. Sujects Mean PF score Country Total population No. Sujects Mean PF score Austria 8,174,762 Belgium 10,348,276 Denmark 5,413,392 Estonia 1,341,664 Finland 5,214,512 France 60,424,213 Germany 82,424,609 Hungary 10,032,375 Italy 58,057,477 Latvia 2,306,306 Lithuania 3,607, , , , , , , , , , The Netherlands 16,318,199 Norway 4,574,560 Poland 38,626,349 Portugal 10,524,145 Russia 143, 782,338 Serbia 10,825,900 Spain 40,280,780 Sweden 8,986,400 Switzerland 7,450,867 United Kingdom 60,270,708 2, , , , , , , , , , Total: 21 countriesTotal pop: 588,985,731No. subjects 79,646Mean PF score 6.6

PI*S frequency (x 1000) Countries with reliable data Regions with unreliable or non-existent data Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al. 2005

17 10 PI* Z frequency (x 1000) Countries with reliable data Regions with unreliable or non-existent data Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al. 2005

PI ZZ prevalence in Europe 1/x (Hardy-Weinberg) 1: : : : : : : :2 500 Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al. 2005

PI SZ prevalence in Europe 1/x (Hardy-Weinberg) 1:250 1: :500 1: / : :5 000 Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al. 2005

PI MZ prevalence in Europe 1/x (Hardy-Weinberg) 1: : : : : Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al. 2005

Resultados Con una población estimada de individuos para esos 21 países, hemos calculado que existen PI ZZ (96% de las patologías) y PI SZ PI MZ (4% restante de patologías relacionadas con D-AT) Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al Blanco I., et al. 2005

Finland Hungary Poland Estonia Lithuania Switzerland Austria Norway Russia Netherlands Serbia Portugal Sweden Belgium Denmark Latvia Germany UK France Spain Italy Estimates of Pi ZZ Numbers for each of 21 Countries in Europe Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al. 2005

Finland Estonia Serbia Lithuania Hungary Norway Austria Sweden Poland Switzerland Latvia Netherlands Denmark Russia Belgium Germany Portugal UK Italy France Spain Estimates of Pi SZ Numbers for each of 21 Countries in Europe Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al. 2005

Estimates of Pi MZ Numbers for each of 21 Countries in Europe Estonia Finland Lithuania Hungary Switzerland Norway Latvia Austria Portugal Sweden Serbia Denmark Poland Belgium The Netherlands Russia Spain France UK Germany Italy Estimates of the Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency PI*S and PI*Z alleles and the Numbers at Risk in Europe. Blanco I., et al. 2005

PI*S (por mil) PI*Z (por mil) MZ(1/x)SZ(1/x)ZZ(1/x) España /331/2781/3.344 Asturias /291/2541/2.573 Tabla 1. Frecuencia y prevalencia del D-AAT en España vs. Asturias (resumido) MZSZZZ Total ZZ con EPOC (?) España Asturias Tabla 2. Nº calculado de deficientes Z en España vs. Asturias (resumido) I Blanco et al. Déficit de alfa-1 antitripsina en España (variantes deficientes PI*S y PI*Z): prevalencia estimada y número de sujetos deficientes calculados para cada fenotipo. Med Clin (Barc) 2004

CONCLUSIONES El déficit grave de AT (ZZ) afecta a unos europeos de 21 países. Hay además casi 17 millones de sujetos con riesgo menor pero elevado, portadores de fenotipos SZ y MZ. Existen marcadas diferencias entre los países, y en ocasiones, dentro un mismo país. Es llamativa la ausencia o poca fiabilidad de datos existentes en numerosas regiones, por lo que son precisos más estudios para hacer una estimación más precisa del número de afectados ZZ En España habría unos ZZ, responsables de casos de EPOC y de un número no determinado de patologías diversas relacionadas con D-AT.

Individuos ZZ sin deterioro de la función respiratoria no diagnosticados de EPOC ZZ con EPOC a los que nunca se les han determinado niveles de AT ZZ con cirrosis hepática u otras enfermedades no Dx < 10% están diagnosticados Fin Déficit de AT: una condición infradiagnosticada

>30 Registro Español del déficit de AAT Registro Español del déficit de AAT Febrero Total: 393 pacientes de calculados ENERO (3,2%)

Situación en Asturias En Asturias se encuentra el 13% de los pacientes registrados con déficit de AAT Edad media 52 (14,6) FEV1 medio 1,89 (0,8) 32% recibe tratamiento sustitutivo 1 paciente ha precisado trasplante pulmonar 3 pacientes han fallecido

Distribución por centros CENTROMEDICONº PACIENTES REGISTRO ON LINE CS TreviasArmengod70 CabueñesBazus11 Valle del NalónBlanco129 Jove GijónDel Busto10 Central de Asturias Escudero Palicio San AgustínGarcía García Marrón Sánchez Antuña IN Silicosis García Martinez10