Efectos adversos del TAR: ¿reduciéndose o cambiando su espectro? Fernando Lozano Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario de Valme, Sevilla TARV: Avances desde las últimas recomendaciones

Efectos adversos del TARV Efectos adversos del TARV Recomendaciones sobre TARV

DHHS

Imhof et al. Clin Infect Dis 2005; 41:721-8 Hiperlactatemia asociada a ITIAN Disminución de incidencia - 81,5%

Nº de casos anuales de HLS-ALNº de pacientes con d4T UCEI, Hospital Universitario de Valme. Datos no publicados Hiperlactatemia asociada a ITIAN Disminución de incidencia - 87,5%

Distribución de la grasa corporal Metabólicos Riesgo cardiovascular Renales R. Hipersensibilidad frente a ABC Avances en EE. AA. del TARV desde las últimas recomendaciones (2007)

ITIAN (especialmente A. Timidina) Avances en EE. AA. del TARV desde las últimas recomendaciones (2007)

Lipoatrofia: Estudio ABCDE Podzamczer D, et al. JAIDS 2007; 44: g g Grasa en miembros por DEXA (N=57)

Lipoatrofia: Estudio GS-903E (Grupo de continuación con TDF) Madruga JVR, et al. 4 th IAS Conference; WEPEB030

Lipoatrofia Estudio GS-903E (Grupo de cambio de d4T a TDF) Madruga JVR, et al. ICAAC 2007

Lipoatrofia: Estudio GS años de seguimiento Arribas JR, et al. 4 th IAS Conference; WEPEB029

8.0 Grasa en miembros (kg) * * Meses μmol/kg*min * * Meses ZDV/3TC + LPV/RTV (n = 11) NVP + LPV/RTV (n = 9) Medias ± DE (ajustadas por diferencias en valores basales, ITT). *P <0,05 (comparación entre ambos brazos en cada una de las determinaciones. DEXA Eliminación de glucosa periférica estimulada por insulina van Vonderen M, et al. 4 th IAS Conference; TUPEB077 Lipoatrofia y resistencia a la insulina Estudio MEDICLAS

Haubrich R, et al. CROI Abstract 38 Regímenes con ITIAN EFV + 2 ITIAN LPV/r + 2 ITIAN EFV + LPV/r Lipoatrofia definida como > 20% de grasa en miembros por DEXA Riesgo de lipoatrofia asociada a ARV en la semana 96 (Regresión logística)* FactorOR (95% CI)P EFV vs LPV/r2.7 ( )<.001 d4T vs ZDV1.9 ( ).029 TDF vs ZDV0.24 ( )< TodosTDF 6 12 d4T ZDV Pts con lipoatrofia (%) Lipoatrofia: Estudio ACTG-5142

EFV + ZDV/3TC P < 0,001 LPV/r:n= EFV:n= Semana Mediana % del cambio en grasa de extremidades LPV/r + ZDV/3TC LPV/r Cameron DW et al., 14 th CROI, #44LB Lipoatrofia: Estudio M03-613

Regímenes sin ITIAN : Estudio 5105s Tebas P, et al. JAIDS 2007; 45:

Shlay JC, et al. JAIDS 2007; 44: Anomalías de la grasa corporal Estudio FIRST (CPCRA-061)

No asociación con: ATV/r LPV/r fAPV/r TPV/r Lipoatrofia: diversos estudios Jemsek J, et al. CID 2006; 44: Carr A, et al. 4th IAS Conference 2007; TUPEB072 van Vonderen MGA, et al. 4th IAS Conference 2007; TUPEB077 Wohl D, et al. 4th IAS Conference 2007; TUPEB080

AltoMedioBajo? d4T + ddI d4T ZDV 3TC/FTC ABC TDF ddI + 3TC/FTC Riesgo de lipoatrofia e ITIANs

Podzamczer D, et al. JAIDS 2007; 44: Dislipemia: Estudio ABCDE

Dislipemia: Estudio GS-903E Grupo de cambio de d4T a TDF Madruga JVR, et al. ICAAC 2007

Dislipemia: Estudio GS-934 (3 años de seguimiento) Arribas JR, et al. 4 th IAS Conference; WEPEB029

Haubrich R, et al. 14 th CROI Abstract 38 C-HDLC-no HDL Cambio en niveles lipídicos (mg/dL) CTTG P <.001 P =.006 P <.001 P <.03 P <.001 EFV LPV/r EFV + LPV/r Dislipemia: Estudio ACTG-5142

P < 0,001 vs. valor basal P < 0,001 vs valor basal P < 0,02 vs. valor basal ZDV/3TC TDF/FTC Cambio medio desde V. Basales (mmoI/L) Colesterol Total 8984 LDL Cholesterol 8495 HDL Cholesterol 8997 Triglicéridos n = P = 0,45 P <0,.001 P =.008 P = 0,82 Dislipemia: Estudio SWEET (Continuación con ZDV/3TC vs cambio a TDF/FTC) Moyle G, et al. 4 th IAS Conference, WEPEB028 89

Dislipemia: Estudio BICOMBO Cambio en la semana 48 ABC/3TC N=167 TDF/FTC N=166 P Colesterol total (mg/dL)+12-90,001 Colesterol-HDL (mg/dL)0-4<0,0001 Colesterol-LDL (mg/dL)+7-4< 0,0001 Triglicéridos (mg/dL)0-160,01 Martinez E, et al. 4t h IAS 2007 Conference. WESS102

Dislipemia: Estudio ATAZIP (Continuación con LPV/r vs cambio a ATV/r) *P <0,0001 * * mg/dL Mallolas J, et al. 4th IAS Conference, 2007.#WEPEB117LB N=121 N=127

Colesterol totalTriglicéridos FPV/rATV/rFPV/r ATV/r Basal S-48 LDL-ColesterolHDL-Colesterol Niveles lipídicos (mg/dL) FPV/rATV/rFPV/r ATV/r Smith K, et al. 4th IAS Conference, # WEPEB023 Dislipemia: Estudio ALERT

Dislipemia: Estudio GEMINI Median Plasma Lipid, mg/dL CT LDL HDL TG Mediana SQV/RTV LPV/RTV Walmsley S, et al. IAS #TUPEB069

The DAD Study Group. N Engl J Med 2007; 356: Riesgo de IAM según la duración del TAR Estudio DAD

Hospitalizaciones por IAM en VIH+ Kaiser Permanente Northern California Cohort Mayores tasas de IAM en los pacientes VIH+ Descenso en seguido de una estabilización Mayores tasas de IAM a mayor duración del tratamiento con IP Tasas de hospitalización ajustadas por edad Klein D, et al. CROI Abstract P =.81P =.08 P =.11P =.17P =.006 VIH No-VIH IAM por 1000 personas-año

The DAD Study Group. N Engl J Med 2007; 356: Riesgo relativo de IAM en relación con el tratamiento con IP e ITINN: Estudio DAD

Riesgo de aterosclerosis carotídea en relación con el tipo de régimen de TAR (ACTG 5078) Currier JS, et al. AIDS 2007; 21: Cambio en el grosor de la íntima-media carotídea según el tipo de TAR

Calcificación de arterias coronarias: –No diferencias significativas entre pacientes VIH+ con TAR 8 años, VIH+ naive y VIH-negativos, tras ajustar por FRCV clásicos (MACS) 1 Disfunción endotelial: –Medición del flujo en la arteria braquial tras dilatación –Presente en pacientes sin TAR previo. Distintos regímenes de TAR (LPV/r + 2 ITIAN; EFV + 2 ITIAN; EFV + LPV/r) la mejoran a lo largo de 6 meses (ACTG 5152s) 2 –Ni ATV, ni LPV/r la producen durante un mes en voluntarios sanos 3 1. Kingsley LA, et al. IAS TUPEB Torriani F, et al. IAS WEAB Dubé M, et al. LPD Workshop O-17. Riesgo de E. Cardiovascular y TAR: Discordancia con otros marcadores

La diabetes no tiene un riesgo equivalente al de una ECV previa (Estudio D.A.D.) Worm SW, et al. 9th IWADR&L, 2007.# O-09 +ECV/+DM , Eventos por año Antedecentes de ECV o IAM ECV/-DM +ECV/-DM -ECV/+DM Tasa de incidence/1000 P-A < >6 Duración de TARGA (Años) DeWit S, et al. Glasgow # PL9.5

Madruga J, et al. IAS Abstract WEPEB030. TDF y función renal a largo plazo: Estudio GS-903E mL/min 117 Median baseline GFR: Años Cockcroft-Gault mL/min/1.73 m Median baseline GFR: 114 d4T + 3TC + EFV TDF + 3TC + EFV MDRD d4T + 3TC + EFV TDF+3TC+EFV

MDRD TDF y función renal a largo plazo: Estudio GS-934 Baseline (mL/min/1.73 m 2 ) FTC/TDF: 110, ZDV/3TC: 105 P <.001* FTC/TDF ZDV/3TC Arribas JR, et al. IAS Abstract WEPEB029 FGR (mediana, mL/min/1.73m 2 ) Semanas

TDF y disfunción renal P. Acceso Expandido TDF 2,2 % Nelson M, et al. AIDS 2007; 21:

TDF y disfunción renal Cohorte John Hopkins Reducción no progresiva del FG un 4% mayor con TDF que con otros ITIAN, sólo en los pacientes con TAR previo (en naive: P = 0,10) Moore R, et al. 14th CROI, 2007; #832

Fux C et al. 14th CROI, # 834 TDF y disfunción renal Swiss HIV Cohort Study RR a 2 años: 21 vs 52%

TDF + IP/r (N=51) TDF + ITINN (N=29) P Cockroft-Gault-13,9-6,20,033 MDRD-14,9-4,30,018 1.Goicoechea M, et al. 14th CROI, #835 2.Wai H, et al. 14th CROI, #833 3.Fux C, et al. 14th CROI, #834 TDF y disfunción renal Asociación con IP/r 1. Estudio CCTG 578 (48 semanas): 2. IP/r: mayor riesgo de FGR 30 cc por MDRD (HR: 1,90; P=0,001) 3. IP/r: mayor riesgo de FGR 10 cc por C-G (HR: 1,63; 95%CI: 1,11-2,39)

Tasa de FGR previamente reducida Uso de otros fármacos nefrotóxicos Peso y/o IMC bajos Edad más avanzada Cifra reducida de CD4 + Uso de IP/r* F. Riesgo para nefrotoxicidad por TDF

Nuevo E.A.: Nefrolitiasis por ATV AIDS 2007; 21: AIDS 2007; 21: CID 2007; 45:e th EACS, #P9.1/06

OR: 0,40 P <0,0001 (0/802) OR: 0.03 P <.0001 RHS a ABC: Estudio PREDICT-1 Mallal S, et al. 4t h IAS Conference, WESS101 2,7 7,8 0% 3, Sospecha clínicaConfirmadas (parche cutáneo) Incidencia (%) Grupo control Determinación prospectiva de HLA-B* (66/847)(27/803)(23/842)

Sensibilidad/Especificidad de HLA-B*5701 (%) Sospecha RHS-ABC Prueba cutánea + 44% 96% 100% Raza blanca Sospecha RHS-ABC 14% 99% 100% Raza negra Control 57/13042/42194/20210/695/5204/206 Prueba cutánea + Saag M, et al. 4 th IAS Conference, WEAB305 Casos con HLA-B*5701+Sensibilidad HLA-B*5701 Especificidad HLA-B*5701 RHS a ABC: Estudio SHAPE

Nuevos fármacos

EA de grado 2–4 e incidencia 2% DRV/r (n=298) LPV/r (n=297) Diarrea23 (7.7)43 (14.5) Nauseas12 (4.0)13 (4.4) Rash (de cualquier tipo)9 (3.0)3 (1.0) Darunavir: Estudio TITAN

Grade 2–4 laboratory abnormalities Incidence, n (%) DRV/r* (n=298) LPV/r (n=297) Total cholesterol Triglycerides Low-density lipoprotein Pancreatic amylase Hyperglycaemia Alanine aminotransferase 94 (31.5) 57 (19.1) 56 (18.8) 33 (11.1) 26 (8.7) 86 (29.0) 75 (25.3) 50 (16.8) 26 (8.8) 28 (9.4) 26 (8.8) Aspartate aminotransferase Pancreatic lipase 20 (6.7) 14 (4.7) 26 (8.8) 11 (3.7) TITAN: grade 2–4 laboratory abnormalities (2% incidence) *DRV/r 600/100mg bid; By decreasing darunavir/r frequency

Darunavir: Estudio ARTEMIS Concentración media de TG ( ±DE) Semanas DRV/r n = LPV/r n = LPV/r QD o BID (n = 346) Media Cociente CT/C-HDL (± DE) NCEP cutoff mM ng/mL DRV/r QD (n = 343) LPV/r QD o BID (n = 346) DRV/r QD (n = 343) Semanas DeJesus E, et al. ICAAC # H-718b.

Etravirina (TMC125): Estudios DUET 1+2 Cahn P, et al. ICAAC # H-717

EFV n = 361 MVC n = 360 Pacientes con EA grado 3; n (%)66 (18.3)51 (14.2) Pacientes con EA grado 4; n (%)24 (6.6)22 (6.1) Saag M, et al. IAS # WESS104 Maraviroc: Estudio MERIT (Datos de seguimiento a 48 semanas)

Maraviroc: Estudio MERIT

Lalezari J, et al. ICAAC # H-718a. Maraviroc: Estudio MOTIVATE 1

Lalezari J, et al. ICAAC # H-718a.

Grinsztejn B, et al. ICAAC # H-713 Raltegravir : Estudio 005

Cambio medio (mg/dL) Raltegravir* mg BID (n = 160) Efavirenz 600 mg QD (n = 38) P Cociente CT/C-HDL ,52 Colesterol total < 0,001 Colesterol LDL ,016 Triglicéridos+49.50,068 *Todos los brazos de distintas dosis combinados Markowitz M, et al. IAS Abstract TUAB104 Raltegravir : Estudio 004

Rilpivirina (TMC-278) y metabolismo Incremento de lípidos desde basal, Media (DE) RPV*EFV Colesterol total (mg/dL)5 (±30)31 (±30) HDL colesterol (mg/dL)5 (±9)12 (±10) LDL colesterol (mg/dL)0 (±24)16 (±26) Triglicéridos (mg/dL)-10 (±79)18 (±66) *Sin relación con dosis de RPV Pozniak A, et al. 14th CROI, 2007

Comodidad Eficacia Seguridad, barrera ante resistencia, etc. Situación actual respecto al TARV

J Infect Dis 2007; 196:S449-56