DR JAVIER DIAGO G. PRESENTE Y FUTURO DE LAS VACUNAS CONTRA EL NEUMOCOCO. DR JAVIER DIAGO G. MD. PEDIATRA Coordinador Pediatría Hospital Nino Jesús Coordinador Post grado Universidad San Martin Barranquilla,Sept 3, 2010 1

CONFLICTO DE INTERES PFIZER GSK TODOS LOS DATOS SON BASADOS EN LA LITERATURA

48% 28% Prioridad en la prevención de enfermedad 10% Américas Causas de muerte en el mundo debido a enfermedades evitables con vacunas 10% 48% 3% Rotavirus 28% Meningococo Hib Pertussis 1% HBV Américas Weekly Epidemiological Record, 2008; 83 (1):1-16 www.preventpneumo.org/diseases_vaccines PAHO Newsletter June 2006: 5-6 Prioridad en la prevención de enfermedad HPV Cólera Dengue E. Japonesa M. Mening A, C, W, Y Rotavirus Gripe Fiebre tifoidea Rabia Fiebre amarilla Hepatitis A Hepatitis E M. Mening B Paperas Rubéola Varicela Enfermedades neumocócicas Malaria Muy alta Alta Media Enfermedades neumocócicas

Infecciones neumocócicas Severidad Por cada caso de meningitis: Meningitis Invasivo Bacteriemia/ Sepsis X 10 X 100 No invasivo Neumonía Pneumococci are identified in approximately 28% to 55% of acute otitis media cases. Pneumococcal otitis media is the least severe but most prevalent pneumococcal disease in young children, accounting for approximately 5 million cases and resulting in more than 20 million office visits annually. Pneumococcal bacteremia without a known site of origin is the most common clinical presentation of invasive disease in children younger than 2 years, followed by invasive (bacteremic) pneumonia, which accounts for approximately 12% to 16% of invasive disease. Pneumococcal meningitis is the least prevalent manifestation of pneumococcal disease, although it is by far the most severe and can cause serious complications. With the decline in Haemophilus influenzae type b (Hib) disease (due to Hib conjugate vaccines), pneumococci are the leading bacterial cause of meningitis among children younger than 5 years. > X 1000 Otitis media Prevalencia http://www.cdc.gov/nip/publications/pink/pneumo2.pdf 4

Tasas de mortalidad por enfermedades neumocócicas en niños 1–59 meses # # cada 100,000 niños <5 años (HIV-Negativos) O’Brien et al, Lancet, 374: 893–902, 2009

Perspectiva Global Episodios de Neumonía por Niño-año a Nivel Mundial (Estimados de la OMS) Aproximadamente 3/4 de todos los episodios de neumonía a nivel mundial en niños <5 años de edad se manifiestan en sólo 15 países* ≤0,10 0,11-0,20 0,21-0,30 0,31-0,40 0,41-0,50 Puntos Clave El Grupo de Referencia Epidemiológica de Salud Infantil de la OMS (CHERG) creó una base de datos de más de 2.200 fuentes de información sobre morbimortalidad infantil por neumonía. En el 2008 se publicaron los resultados del análisis de esta información, que se ilustran en esta diapositiva como la incidencia de neumonía clínica infantil a nivel país. Cabe destacar que el análisis indica que más de la mitad de la incidencia anual de neumonía se encuentra concentrada en 6 países que cuentan con un 44% de niños <5 años de edad: India (~43 millones) China (~21 millones) Pakistán (~10 millones) Bangladesh, Indonesia y Nigeria (~6 millones cada uno) Episodios por niños-año *India, China, Pakistán, Bangladesh, Nigeria, Indonesia, Etiopía, República Democrática del Congo, Vietnam, Filipinas, Sudán, Afganistán, República Unida de Tanzania, Mianmar, Brasil 6 Adaptado de Rudan I, et al.Bull WHO. 2008;86:408-416. Bibliografía Rudan I, Boschi-Pinto C, Biloglav Z, y cols. Epidemiology and etiology of childhood pneumonia. Bull WHO. 2008;86:408-416. 6

La neumonía es la mayor causante de muerte infantil ….. % total de niños < 5 años Asia del Sur África Sub-Sahara Medio Oriente y África del Norte Asia del Este y Pacífico América Latina y Antillas CEE/CIS (Europa del Este y Central y Commonwealth de Estados Independientes) Neumonía Infecciones neonatales graves (neumonía/sepsis) Países en vías de desarrollo Países desarrollados Mundo entero Wardlaw et al. T, The Forgotten Killer of Children. UNICEF, WHO, 2006 7 7

Neumonía: El desafío para la prevención 20,200 muertes son atribuidas a neumococo anualmente en Latinoamérica Neumonía ~16,960 Meningitis ~3,220 Neumonía Pneumococci are identified in approximately 28% to 55% of acute otitis media cases. Pneumococcal otitis media is the least severe but most prevalent pneumococcal disease in young children, accounting for approximately 5 million cases and resulting in more than 20 million office visits annually. Pneumococcal bacteremia without a known site of origin is the most common clinical presentation of invasive disease in children younger than 2 years, followed by invasive (bacteremic) pneumonia, which accounts for approximately 12% to 16% of invasive disease. Pneumococcal meningitis is the least prevalent manifestation of pneumococcal disease, although it is by far the most severe and can cause serious complications. With the decline in Haemophilus influenzae type b (Hib) disease (due to Hib conjugate vaccines), pneumococci are the leading bacterial cause of meningitis among children younger than 5 years. http://www.cdc.gov/nip/publications/pink/pneumo2.pdf 8

Prevenar: Vacuna Conjugada Neumocócica Heptavalente Estos serotipos causan ~67% de la enfermedad neumocócica invasiva (ENI) en niños en Colombia. Contiene una proteína transportadora, CRM197 con más de 20 años de experiencia Prevenar se aprobó en el 2000, basado en eficacia comprobada y más de 300 millones de dosis han sido distribuidas con efectividad y seguridad comprobada Prevenar está disponible en más de 98 países y es parte del programa universal de inmunizaciones en 47 países1 Prevenar* CRM 197 4 6B 9V 14 18C 19F 23F

Resistencia y uso de antibióticos Efectividad de Prevenar ENI ENI en Pacientes de Riesgo Estado Portador Efecto Rebaño Otitis Media Neumonía Visitas Médicas Resistencia y uso de antibióticos Eficacia en húespedes especiales Efectividad es la base de la Costo-Efectividad

Eficacia Vs. Efectividad Eficacia: FUNCIONA? Resultados obtenidos en ensayos clínicos Efectividad: FUNCIONA PARA LA GENTE? Resultados obtenidos cuando la vacuna es usada en la población

Eficacia Vs. Efectividad de Prevenar Eficacia Probada: Enfermedad invasiva Neumonía Otitis media Portación nasofaríngea Efectividad Probada : Efecto Rebaño Mortalidad Efectividad es la base de los estudios de costo-efectividad de PCV7

Eficacia de PCV7: ENI Enfermedad Estudio Resultados Enfermedad Invasiva EEUU: Northern California Kaiser Permanente1 Eficacia: 94% (CI: 80-99) EEUU: American Natives2 Eficacia: 83% (CI: 23-96) Black SB, et al. Pediatr Infect Dis J. 2002;21(9):810-815. O’Brien KL, et al. Lancet. 2003;362:355-361.

Eficacia de PCV7: Neumonía Puntos de evaluación en Neumonía : Todos los casos clínicos de neumonía, sin considerar hallazgos radiológicos Neumonía clínica con infiltrado(s), consolidación, o efusión pleural Neumonía clínica Rx positiva de acuerdo con los criterios de OMS Diagnóstico de neumonia Casos/1,000 Persona -año Eficacia de vacuna (%)* (95% CI) Grupo Vacuna Grupo control Todas las neumonías clínicas1 43.5 45.8 6.0 (-1.5-11.0) Neumonía Clínica y Rx (+)1 8.3 10.1 17.7 (4.8-28.9) Neumonía clínica Rx (+) de acuerdo con los criterios de OMS2 NA 25.5 (6.5-40.7) Key Points An NCKP study (n=37,868) reported 97.4% efficacy against vaccine-type IPD (95% CI, 82.7%-99.9%), with no increase in disease by nonvaccine serotypes observed over the study period. Radiographic abnormalities are used to support a clinical diagnosis of pneumonia. Several studies have focused on the effectiveness of pneumococcal conjugate vaccination to decrease the risk of radiologically documented pneumonia.1,2 The NCKP study reported a 20.5% (95% CI, 4-34) reduction in first pneumonia episodes in children vaccinated with PCV7 in the per-protocol analysis.1 WHO has developed a document intended to help standardize the radiological diagnosis of pneumonia. These criteria were used to reanalyze the original radiographs from the subjects in the NCKP study. This reanalysis resulted in a point estimate for vaccine efficacy of 25.5% (95% CI, 6.5-40.7) against first pneumonia episodes in children vaccinated with PCV7.2 The difference in reported efficacy is presumably due to increased specificity of the criteria. References Black SB, Shinefield HR, Ling S, et al. Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than five years of age for prevention of pneumonia. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:810-815. Hansen J, Black S, Shinefield H, et al. Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than 5 years of age for prevention of pneumonia: updated analysis using World Health Organization standardized interpretation of chest radiographs. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:779-781. PCV7 aumenta la eficacia con la especificidad de los criterios diagnósticos *ITT population Black SB, et al. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:810-815. Hansen J, et al. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:779-781.

Finnish Trial1 Follow-up2 Eficacia de PCV7: OMA Eficacia de PCV7 para diferentes puntos de evaluación: Análisis Per-protocol (PP) Finnish Trial1 Follow-up2 n=1,662 Edad ≤2 yrs NCKP Trial3 Follow-up4 n=37,868 Edad <2 yrs Todos los episodios de OMA 6% 7% OM A (visitas médicas) — 9% Episodios de OM recurrente 16%1 18%2 R: 9%-23%3 R: 10%-26%4 Timpanostomia (tube placement) 39%2 24%4 Todos los episodios de OMA neumococica 34% Todos los episodios de OMA serotipos vacunales 57% Key Points Multiple studies support the efficacy of pneumococcal conjugate vaccination in prevention of OM, recurrent OM, and the need for pressure equalization tube (PET) insertion. Efficacy of PCV7 against AOM was evaluated in original and follow-up randomized, double-blind studies conducted by a Finnish research group at the National Public Health Institute1,2 and by U.S. investigators at the NCKP Vaccine Study Center.3,4 In the Finnish study, children receiving 4 doses of PCV7 at 2, 4, 6, and 12 months of age had 6% fewer episodes of AOM vs those receiving a hepatitis type B vaccine as a control, had 34% fewer culture-confirmed pneumococcal episodes, and 57% fewer episodes due to the serotypes contained in the vaccine.1 In the follow-up study, vaccine efficacy for recurrent AOM after 24 months of age was 18%, and vaccine efficacy for PET insertion was 39%.2 In the NCKP study, children receiving 4 doses of PCV7 at 2, 4, 6, and 12 to 15 months of age had 7% fewer AOM or OM episodes versus those receiving a meningococcus type C conjugate vaccine, as well as 8.9% fewer OM visits.3 Recurrent OM was reduced by 10% to 26% in vaccinated children vs controls, and PET insertion was reduced by 20.1% to 24%.3,4 The follow-up trials’ endpoints of tympanostomy tubes and recurrent OM episodes signify improved efficacy with more severe disease. References Eskola J, Kilpi T, Palmu A, et al. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. New Eng J Med. 2001;344:403-409. Palmu AA, Verho J, Jokinen J, et al. The seven-valent pneumococcal conjugate vaccine reduces tympanostomy tube placement in children. Pediatr Infect Dis J. 2004;23:732-738. Black S, Shinefield H, Fireman B, et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr Infect Dis. 2000;19:187-195. Fireman B, Black SB, Shinefield HR, et al. Impact of the pneumococcal conjugate vaccine on otitis media. Pediatr Infect Dis J. 2003;22:10-16. PCV7 reduce significativamente la OM y eventos asociados en el seguimiento. Eskola J, et al. N Engl J Med. 2001;344:403-409. Palmu AA, et al. Pediatr Infect Dis J. 2004;23:732-738. Black S, et al. Pediatr Infect Dis J. 2000:19:187-195. Fireman B, et al. Pediatr Infect Dis J. 2003; 22:10-16.

Eficacia Vs. Efectividad de Prevenar Eficacia Probada: Enfermedad invasiva Neumonía Otitis media Portación nasofaríngea Efectividad Probada : Efecto Rebaño Mortalidad Efectividad es la base de los estudios de costo-efectividad de PCV7

Efectividad de PCV7 ENI (EE.UU.) Tasas de ENI en niños <5 años de edad, 1998-2007 PCV7 introduced Serotipos PCV7 Casos/100,000 Pilishvili 2010/p32/A Pilishvili 2010/p33/C Año Pilishvili 2010/p34/J Después de 7 años de uso universal de PCV7, las tasas de ENI por serotipos vacunales cayeron casi 100% en niños menores de 5 años Pilishvili 2010/p35/Table1;p34/K Pilishvili T, et al. J Infect Dis. 2010;201:32-41. Pilishvili 2010/p35/Table1;p34/L Pilishvili 2010/p38/T

Efectividad de PCV7 Meningitis neumocócica (Francia) Estimated Pneumococcal Meningitis Cases (all serotypes) Vaccine Doses Sold Year *Estimated cases of pneumococcal meningitis Adapted from Dubos F, et al. Arch Dis Child. 2007;92:1009-1012.

PCV7: 2+1 (3, 5 + 12) ENI en Noruega Reducción de ENI en niños <5 años causada por todos los serotipos: 2004-2005: 35.8 casos/100,000 2008: 9.8 casos/100,000 72.5% reducción PCV 7 Reducción de ENI en niños <5 años causada por serotipos vacunales : 2004-2005: 26.8 casos/100,000 2008: 1.3 casos/100,000 95% reducción Vestrheim DF, et al. Vaccine. 2010;28:2214-2221.

Hemocultivos: Negativos Neumonía Hemocultivos: Negativos

Neumonía en ≤2 años en EE.UU. All-cause Pneumonia Tell what Grijalva et al did; Mention MMWR result: they extended to 2006 >40,000 admisiones por neumonía prevenidas anualmente en niños <2 años de edad Grijalva CG. Lancet. 2007;369:1179-1186. 21

Claves para el Éxito del Esquema 2+1 Programa de nivelación (catch-up) Programa para obtener altos niveles de cobertura vacunal Programa de vigilancia epidemiológica

Neumonía neumocócica** NAC, Empiema y Neumonía neumocócica Tasas por 10.000 hospitalizaciones, 0-14 años HP-CHPR pre (2007) y post vacunación (2009)   2007 Pre PCV7 2009 Post % Reducción Neumonía bacteriana* 837,3 406,8 -51,4% Empiema 95,3 67,6 -29,1% Neumonía neumocócica** 45,7 31,6 -30,9 % * Diagnóstico clínico y radiológico (neumonia con consolidación) ** Aislamiento de S.pneumonia de sangre y/o líquido pleural Cortesia: Catalina Pirez MD

Tasas por 10. 000 de hospitalizaciones en niños <2 años Tasas por 10.000 de hospitalizaciones en niños <2 años. HP-CHPR 2005-2009 Neumonía bacteriana Empiema PCV7 PCV7 Neumonía neumocócica incluido empiema Neumonía neumocócica Serotipos PCV7 PCV7 PCV7 Hospitalizaciones por neumonía bacteriana, neumonía neumocócica, empiema y neumonía neumocócica por serotipos PCV7 declinaron en el periodo postvacunal Cortesia: Catalina Pirez MD 24

Otitis Media 25

Impacto de PCV7 en visitas médicas relacionadas con OMA. 1997-2004 Parámetro Periodo 1997-1999 Periodo 2004 Reducción Visitas relacionadas OMAa 2,173 1,244 42.7% (42.4-43.1) Prescripción de Antibiotico atribuible a OMAa 722 41.9% Costos directos de OMA (visitas y antibióticos) $ 1.41 billion $ 0.95 billion 32.3% 1) Introducción PCV7 en 2000 2) Abordaje conservador/ Observación 3) Menos prescripción de antibióticos por OMA apor 100 personas-años Zhou F. Pediatrics. 2008;121:253-260. 26

Efectividad de Prevenar: Efecto Directo e Indirecto Incidencia de ENI por Serotipos Vacunales en <5 Años de Edad, 1998-2007 Incidencia de ENI por Serotipos Vacunales en >65 Años de Edad, 1998-2007 PCV7 introduced PCV7 introduced Casos/100,000 población Casos/100,000 población Key Points PCV7 was introduced in the United States in late 2000 for children <5 years old. Analysis of the ABCS system in the U.S. provides data on the effectiveness of PCV7 against IPD following the introduction of the vaccine. Researchers analyzed cases of IPD identified in 8 ABCS sites in the U.S. from January 1, 1998, to December 31, 2007. The IPD incidence for all ages declined from 24.4/100,000 population in 1998-1999 to 13.5/100,000 population in 2007, a decline of 45%. This decline was primarily due to substantial decreases in IPD due to serotypes in PCV7: rates in children <5 and persons ≥65 declined 100% and 92%, respectively. By 2007, PCV7 serotypes accounted for 2% of all IPD in children <5 years of age. Comparatively, these serotypes were responsible for 83% of the disease in this population in 1998 to 1999. In addition, reductions in overall and vaccine-type IPD were observed among infants <2 months of age, another example of the vaccine’s indirect effects. Later slides will examine the changing serotype distribution in IPD during this same time period. Reference Pilishvili T, Lexau C, Farley MM, et al. Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of conjugate vaccine. J Infect Dis. 2010;201:32-41. Hubo una reducción de 92% en ENI causadas por serotipos vacunales en personas ≥65 años de edad Pilishvili T, et al. J Infect Dis. 2010;201:32-41. 27

PCV7: Impacto sobre mortalidad Mortalidad debida a ENI Pre- Post-introducción de PCV71 Las tasas de mortalidad debidas a ENI ocasionada por serotipos vacunales declinaron en TODOS los grupos de edad luego de la introducción de PCV71 Este impacto también se observó en: Poblaciones aborigenes2,3 Niños con anemia de células falciformes4,5 Niños HIV-positivos†6,7 * *p<0.001 * † (PCV9) Pilishvili T, et al. J Infect Dis. 2010;201:32-41. Weatherholtz R, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:1238-1246. Roche P, et al. Commun Dis Intell. 2008;32:18-30. Adamkiewicz TV, et al. Pediatrics. 2008;121:562-569. O’Brien KL, et al. Pediatrics. 2000;106:965-972. Madhi SA, et al. Vaccine. 2007;25:2451-2457. Klugman KP, et al. N Engl J Med. 2003;349:1341-1348.

Efectividad > eficacia Depende del efecto de PCV sobre la portación Protección indirecta (herd immunity) Depende del efecto de PCV sobre la portación  Cortesia: Alejandro Cané MD

Eficacia Cobertura de vacunación Factores claves para lograr efectividad frente a enfermedad neumococica Cobertura de vacunación Eficacia Potencial de reducir estado de portador Cortesia: Ron Dagan MD

Programas Nacionales de inmunización Country Schedule Start Catch-up Australia 3+0 Jan 05 Yes Bahrain 3+1 Sept 08 No Barbados 2+1 Nov 08 Belgium Jan 07 Bermuda Oct 04 Canada Canada, Quebec Cayman Islands Jul 09 Costa Rica Jan 09 Cyprus Czech Republic Jan 10 Denmark Oct 07 France 3+1 2+1 Mar 03 2009 Gambia, The Aug 09 Germany Jul 06 Greece Jan 06 Hong Kong Sept 09 Hungary Oct 08 Ireland Sep 08 Israel Italy Dec 09 Kuwait Oct 06 Latvia Country Schedule Start Catch-up Liechtenstein 2+1 Jul 06 Yes Luxembourg 3+1 Feb 03 Macau Sept 09 No Mexico Netherlands Jun 06 New Zealand Jun 08 Norway Oman 3+0 Jan 09 Peru Dec 08 Qatar Feb 04 Rwanda Apr 09 Saudi Arabia Mar 09 Singapore Nov 09 Slovak Republic Apr 08 Spain (Madrid) Jan 07 South Africa Sep 08 Sweden Switzerland Turkey UAE Jun 09 UK Sep 06 Uruguay Mar 08 US Jul 00 46% usan esquema dosis 2+1

Conclusiones Impacto de Prevenar PCV7 ha probado eficacia y documentado efectividad frente a: ENI OMA Neumonía La efectividad también fue demostrada en poblaciones de alto riesgo Efecto Indirecto de PCV7 incluye declinación en ENI: en todos los grupos de edad, adultos y niños muy pequeños para recibir la vacuna. Neumonía: en adultos se observó en 1 de 2 estudios Estos beneficios se han visto también cuando PCV 7 se ha usado en esquemas de dosis acortados, 2+1. Tenemos una vacuna muy exitosa, sin embargo la enfermedad neumocócica es todavía un desafío debido a la enfermedad causada por serotipos no vacunales 32 32

SEROTIPOS PREVALENTES EN COLOMBIA Y AMERICA LATINA QUÉ SABEMOS DE LOS SEROTIPOS NUEVOS INCLUÍDOS EN PREVENAR 13? ????? 33 33

Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 1 (PCV10 y PCV13) Serotype 1 Segundo más común en África y el cuarto más común en Latinoamérica y Asia. 1 y 5 causan más del 30% de ENI en todos los grupos etáreos de Gambia. Fuerte potencial epidémico, causal de brotes de meningitis en dos países de África. En Chile, más frecuentemente aislado en niños entre 3 y 5 años, segundo patógeno más frecuente en hospitalizados menores de 5 años, (luego de serotipo 14). El aumento de serotipo 1 se ha relacionado con el incremento en neumonías con efusión pleural y la proporción de neumonía infantil complicada y empiemas. En Colombia 7% en < 2 años, 6% en < 6 años, 17% en 6-14 años y 14% en >14 años Serotype 5 Serotype 7F Serotype 3 Serotype 6A Serotype 19A DIAPOSITIVA CORTESIA DE CARLOS TORRES M. MD Agudelo CI et al. Biomedica 2006;28, Dinleyici E. Expert Rev. Vaccines 2009; 8:977-986 34

Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 5 (PCV10 y PCV13) Serotipo 1 Prevalencia va de 0,4 Europa a 10,7 en África. Ocupa el tercer lugar en prevalencia en África y Latinoamérica. En Colombia es 5% en < 2 años, 6% en < 6 años, 1% en 6-14 años y 10% en > 14 años Serotipo 5 Serotipo 7F Serotipo 3 Serotipo 6A Serotipo19A DIAPOSITIVA CORTESIA DE CARLOS TORRES M. MD Agudelo CI et al. Biomedica 2006;28, Dinleyici E. Expert Rev. Vaccines 2009; 8:977-986 35

Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 7F (PCV10 y PCV13) Serotipo 1 Serotipo 5 Serotipo 7F 0,8 prevalencia en África a 3,2 en Europa. No está en los top 7 en diferentes áreas geográficas. Tiene alta tasa de mortalidad (14,8%) En Colombia no llega al 2% en ninguno de los grupos etáreos Serotipo 3 Serotipo 6A Serotipo 19A DIAPOSITIVA CORTESIA DE CARLOS TORRES M. MD Agudelo CI et al. Biomedica 2006;28, Dinleyici E. Expert Rev. Vaccines 2009; 8:977-986 36

Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 3 (PCV13) Serotipo 7F Serotipo 3 Segundo lugar después de 19A en USA en prevalencia en 2004 y 2005. Prevalencia va de 0,4 (Oceanía) a 2,2 (Latinoamérica). En Europa causa más frecuentemente OMA que ENI. Post-PCV7, es el aislamiento más frecuente de OM en niños que reciben entre 2 y 4 dosis de Prevenar, junto a 19 A y 19F. Causa importante de neumonía complicada antes y después de Prevenar. En Colombia, 3% en < 2 años y no llega al 2% en las otras edades Serotipo 6A Serotipo 19A DIAPOSITIVA CORTESIA DE CARLOS TORRES M. MD Agudelo CI et al. Biomedica 2006;28, Dinleyici E. Expert Rev. Vaccines 2009; 8:977-986 37

Serotipo 3

Serotipo 3 La mayoría de las cepas clínicas aisladas son de apariencia mucosa e incluyen la típica cápsula espesa Serotype 3 Colonies on Sheep Blood Agar Serotype 3 Clinical AOM Isolate Reinert RR. Streptococcaceae. in Neumeister et al. Mikrobiologische Diagnostik Thieme Verlag 2009. Poolman J et al. Vaccine 2009;27:3213-22

PCV13 Serotipo 3: OPA GMTs Post Serie Primaria y Post Refuerzo Estudios Kieninger DM y col. Presentado en ICAAC 2008, Washington,DC (006) Esposito S y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica (500) Klinger CL y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica (007) Pfizer, datos no publicados (004)

PCV13: Serotipo 3 Inmunogenicidad Conclusiones PCV13 fomenta anticuerpos funcionales y unión de IgG del serotipo 3 en un mayor número de lactantes con posterioridad a las series iniciales y la cuarta dosis Perfil de respuesta inmune, según la medición en ELISA, es diferente al de otros serotipos Perfil de respuesta inmune según la medición en OPA coincide con otros serotipos La medición del anticuerpo funcional del serotipo 3 fomentado por PCV13 se realizó mediante una cepa clínica de cápsula alargada Se anticipa dicha respuesta inmune para otorgar protección contra enfermedades del serotipo 3 Como en el caso de los demás serotipos adicionales, es importante realizar estudios de vigilancia luego de la implementación de PCV13 para determinar su efectividad clínica Peter Paradiso et al. Inducing Protective Immunity to Pneumococcal Serotype 3: Impact of Schedule, Geography, and Immune Parameters on the Response to CRM197-Based PCV13. ISPPD 7- Tel Aviv 2010

Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 6A (PCV13) Serotipo 7F Serotipo 3 Aunque se ha demostrado algo de protección cruzada por 6B en la prevención de ENI, OMA, el efecto de PCV7 en la ENI por 6A no es igual en magnitud que sobre 6B. Aunque se asume protección cruzada, PCV13 ha demostrado inmunogenicidad y no inferioridad. En Colombia es el 3° serotipo más frecuente en <2 años (8%), y 5% en < 6 años y niños entre 6-14 años y 3% en > 14 años Serotipo 6A Serotipo 19A DIAPOSITIVA CORTESIA DE CARLOS TORRES M. MD Agudelo CI et al. Biomedica 2006;28, Dinleyici E. Expert Rev. Vaccines 2009; 8:977-986 42

Serogrupo 6 Con el uso de PCV7, que contiene el serotipo 6B, se ha visto la eliminación del serotipo 6B como causa de enfermedad neumocócica invasora (ENI) y también se ha reducido su colonización nasofaríngea PCV7 tiene actividad parcial para el serotipo 6A. Aunque se ha visto una reducción en ENI, no todos los estudios han demostrado disminución en la colonización o efecto rebaño para este serotipo PCV13 contiene los serotipos 6B y 6A y por lo tanto ofrece una mayor cobertura directa contra estos importantes serotipos.

Serotipo 6A Responsable de una parte considerable de la enfermedad provocada por el serogrupo 6 de neumococos, a menudo asociado con falta de susceptibilidad a los antibióticos. La reactividad inmunológica cruzada al serotipo 6A, proporcionada por respuesta al serotipo 6B, puede ser la responsable de la reducción de la enfermedad provocada por el serotipo 6A luego de la introducción de PCV7. La incorporación a nuevas formulaciones de vacunas resulta importante para lograr una cobertura total, incluso de la inmunidad indirecta (de la comunidad) al serotipo 6A.

Serotipo 6A Si bien PCV10 demuestra algo de actividad funcional contra el serotipo 6A, dicha actividad es de un tercio a la mitad de la generada por PCV7. Por lo tanto, resulta poco claro el nivel al cual PCV10 tendrá protección cruzada para el serotipo 6A, y probablemente sea menor al observado con PCV13, debido al agregado del serotipo 6A a la vacuna.

Importancia de los serotipos neumocócicos incluídos en las nuevas vacunas: Serotipo 19A (PCV13) Serotipo 7F Serotipo 3 Se esperaba protección cruzada para ENI con 19F. Aumento de la incidencia global. Igualmente responsable de ENI, PNF y OMA. Actualmente, es el serotipo más importante en ENI en niños post era Prevenar en USA. Aumento entre 145%-285% desde periodo base pre-Prevenar a 2005 en niños pequeños y adultos mayores. En Colombia comienza a aumentar. 3° lugar en Argentina Causas? Expansión clonal, switching capsular de serotipos y multiresistencia. Serotipo 6A Serotipo 19A DIAPOSITIVA CORTESIA DE CARLOS TORRES M. MD Agudelo CI et al. Biomedica 2006;28, Dinleyici E. Expert Rev. Vaccines 2009; 8:977-986 46

Serotipo 19A Constituye una causa importante de neumonía complicada y otitis media, y con frecuencia no resulta susceptible a los antibióticos. Emergió como serotipo neumocócico invasivo predominante debido a su capacidad para colonizar la nasofaringe y su resistencia a los antibióticos. La expansión y emergencia de clones y la permuta de cápsulas pueden haber contribuido a la diversidad genética del serotipo y a su surgimiento como serotipo neumocócico invasivo predominante.

Enfermedad Invasiva Por Serotipo 19A en < 2 Años SIREVA 2008 % PAHO / WHO Regional Vaccine system (SIREVA) http://www.paho.org/Spanish/AD/THS/EV/LABS-Sireva.pdf

Conclusiones Serotipo 19A PCV10 generó actividad funcional de anticuerpos contra el serotipo 19A, el nivel de actividad es sólo mínimamente mayor (2 a 3 veces mayor) al observado con PCV7, vacuna que no resulta eficaz contra la enfermedad provocada por el serotipo 19A. En contraposición, al incorporar el serotipo 19A, la PCV13 genera actividad funcional de anticuerpos mucho mayor (22 a 66 veces mayor) a la observada con PCV7.

El Desafío de las nuevas PCVs

Por qué resulta necesaria una nueva generación de PCVs Necesidades insatisfechas y desafíos…. Cobertura de serotipos Reemplazo de serotipos Protección frente a neumonía Efecto en Portación nasofaríngea Reducción del consumo de antibióticos

Distribución global de serotipos causantes de ENI en niños menores de 5 años de edad 30 100 90 25 80 70 20 60 Proporcion de todos los aislamientos (%) 15 Distribución acumulativa (%) 50 40 10 30 20 5 10 14 6B 1 19F 23F 6A 18C 5 19A 9V 4 7F 3 9N 8 12F 15B 10A 2 9A Serotipos GSP Summary Report (Stage1; Version1) for SAGE meeting November 6-8, 2007 October 18, 2007 version (public document): Hausdorf et al. Clin Infect Dis 2000; Hausdorff et al. Lancet 2005

Distribución global de serotipos causantes de ENI en niños menores de 5 años de edad PCV7 30 100 90 25 80 70 20 60 Proporcion de todos los aislamientos (%) 15 Distribución acumulativa (%) 50 40 10 30 20 5 10 14 6B 1 19F 23F 6A 18C 5 19A 9V 4 7F 3 9N 8 12F 15B 10A 2 9A Serotipos GSP Summary Report (Stage1; Version1) for SAGE meeting November 6-8, 2007 October 18, 2007 version (public document): Hausdorf et al. Clin Infect Dis 2000; Hausdorff et al. Lancet 2005

Distribución global de serotipos causantes de ENI en niños menores de 5 años de edad PCV7 PCV10 30 100 90 25 80 70 20 60 Proporcion de todos los aislamientos (%) 15 Distribución acumulativa (%) 50 40 10 30 20 5 10 14 6B 1 19F 23F 6A 18C 5 19A 9V 4 7F 3 9N 8 12F 15B 10A 2 9A Serotipos GSP Summary Report (Stage1; Version1) for SAGE meeting November 6-8, 2007 October 18, 2007 version (public document): Hausdorf et al. Clin Infect Dis 2000; Hausdorff et al. Lancet 2005

Distribución global de serotipos causantes de ENI en niños menores de 5 años de edad PCV13 PCV10 30 100 90 25 80 70 20 60 Proporcion de todos los aislamientos (%) 15 Distribución acumulativa (%) 50 40 10 30 20 5 10 14 6B 1 19F 23F 6A 18C 5 19A 9V 4 7F 3 9N 8 12F 15B 10A 2 9A Serotipos GSP Summary Report (Stage1; Version1) for SAGE meeting November 6-8, 2007 October 18, 2007 version (public document): Hausdorf et al. Clin Infect Dis 2000; Hausdorff et al. Lancet 2005

Susceptible Resistente 1 3 4 5 6A 6B 6C 7F 9V 11A 14 12F 15 18C 19A 19F 22F 23F 33F 35B Antibióticos PCV7 (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) 1 3 4 5 6B 6C 7F 9V 11A 12F 14 15 18C 19A 19F 22F 23F 33F 6A 35B Antibióticos + PCV7 Diapositiva cortesia: Ron Dagan MD

¿Esto significa que todos los serotipos aumentan en igual magnitud? 1 3 4 5 6B 6C 7F 9V 11A 12F 14 15 18C 19A 19F 22F 23F 33F 6A 35B Antibióticos + PCV7 ¿Esto significa que todos los serotipos aumentan en igual magnitud? 19A 15 35B 33F 11A Diapositiva cortesia: Ron Dagan MD

Distribución de serotipos en neumonía neumocóccica por edad en niños < 14 años Uruguay Pleuroneumonía 1, 3, 5, 7F, 14, 19A 82% de todos los casos <2 a 85% de todos los casos 2-4 a 86% de todos los casos 5-14 a HORTAL et al, J Pediatr, 52:850-3, 2008

¿Cuáles son los desafíos de las nuevas PCVs? Neumonía, en particular pleuroneumonía 1, 3, 5, 7F, 19A ENI 1, 5, 7F, 19A OMA 3, 6A, 19A Resistencia antibiótica 6A, 19A Otras entidades clínicas SUH (19A) Peritonitis (1)

SIREVA II- 2008 COLOMBIA Serotipos: 301 aislamientos EIN 14 (30.6%) 1 (10.3%) 6B (7.0%) 6A (5.0%) 19F (4.6%) 23F y 3 (3.6%) 19 A (3.3%)

PCV7 ==> PCV13 Eficacia Cobertura de vacunación Factores claves para lograr efectividad frente a enfermedad neumocócica Cobertura de vacunación Eficacia Potencial de reducir estado de portador PCV7 ==> PCV13 Cobertura de serotipos Diapositiva cortesia: Ron Dagan MD

Vacunas Conjugadas contra neumococo Protección cruzada Serotipos en vacuna Prevenar (PCV7) Portador: CRM197 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 6A 19A Serotipos en vacunas PCV 10 Portadores: Proteina D Tétanos Difteria 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F Serotipos en vacunas Key Points Second-generation PCVs are in development, including 10-valent and 13-valent conjugate vaccines that are anticipated to be licensed about 2009 and 2010, respectively. Potential benefits of the 10-valent conjugate vaccine are coverage of nontypeable strains of Haemophilus influenzae; however, the vaccine does not cover 3, 6A, or 19A—strains that are recognized increasingly as pathogens and/or antibiotic resistant. The 13-valent vaccine is an oligo/polysaccharide capsular antigen conjugated with the nontoxic mutant protein CRM197 of diphtheria toxoid, the same conjugate used in Prevenar™. In addition to the 7 S. pneumoniae serotypes used in Prevenar™ (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, and 23F), the 13-valent vaccine will also include serotypes 1,3, 5, 6A, 7F, and 19A, and the oligosaccharide serotype 18C. The rationale for the 13-valent formulation is that serotypes 6A and 19A will provide additional pediatric coverage, serotypes 1, 3, 5, and 7F will provide extra OM coverage, and the additional serotypes will collectively provide generally improved global coverage against IPD. PCV13 Portador: CRM197 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 6A 19A 3 62 62

Vacunas Neumocócicas Conjugadas a CRM197 PREVENAR Proteína Transportadora: CRM197 4 6B 9V 14 18C 19F 23F PCV13 Proteína Transportadora: CRM197 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A PCV13 contiene los 7 serotipos de Prevenar y añade los serotipos 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A PCV13 utiliza la misma proteína transportadora que Prevenar, CRM197 que tiene mas de 20 años de experiencia y seguridad Los 13 serotipos contenidos en PCV13 causan la gran mayoría de la enfermedad neumocócica en niños en Colombia Key Points Second-generation PCVs are in development, including 10-valent and 13-valent conjugate vaccines that are anticipated to be licensed about 2009 and 2010, respectively. Potential benefits of the 10-valent conjugate vaccine are coverage of nontypeable strains of Haemophilus influenzae; however, the vaccine does not cover 3, 6A, or 19A—strains that are recognized increasingly as pathogens and/or antibiotic resistant. The 13-valent vaccine is an oligo/polysaccharide capsular antigen conjugated with the nontoxic mutant protein CRM197 of diphtheria toxoid, the same conjugate used in Prevenar™. In addition to the 7 S. pneumoniae serotypes used in Prevenar™ (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, and 23F), the 13-valent vaccine will also include serotypes 1,3, 5, 6A, 7F, and 19A, and the oligosaccharide serotype 18C. The rationale for the 13-valent formulation is that serotypes 6A and 19A will provide additional paediatric coverage, serotypes 1, 3, 5, and 7F will provide extra OM coverage, and the additional serotypes will collectively provide generally improved global coverage against IPD. 63 63

Objetivos de PCV13 Inmunogenicidad No-inferioridad a Prevenar Contener 7 serotipos en Prevenar No-inferioridad a Prevenar Inmunogenicidad para los serotipos nuevos Añadir serotipos Seguridad comparable con Prevenar Co-administración con las otras vacunas del esquema igual que Prevenar

Criterios Inmunológicos Criterio Primario de No-inferioridad: La OMS ha establecido un estándar basado en estudios de eficacia que correlaciona con protección para enfermedad invasiva El estándar de la OMS es: porcentaje de niños que alcanzan niveles de anticuerpos de 0,35 ug/ml un mes después de la tercera dosis de la serie primaria por el método de ELISA Criterios Secundarios: Funcionalidad -Actividad opsonofagocítica Evidencia de ‘priming’ (memoria) WHO 2005. WHO Technical Report Series No. 927

Objetivos de PCV13 Inmunogenicidad No-inferioridad a Prevenar Contener 7 serotipos en Prevenar No-inferioridad a Prevenar Inmunogenicidad para los serotipos nuevos Añadir serotipos Seguridad comparable con Prevenar Co-administración con las otras vacunas del esquema igual que Prevenar

Proteína Transportadora: CRM197 PCV13 PCV13 Proteína Transportadora: CRM197 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A Key Points Second-generation PCVs are in development, including 10-valent and 13-valent conjugate vaccines that are anticipated to be licensed about 2009 and 2010, respectively. Potential benefits of the 10-valent conjugate vaccine are coverage of nontypeable strains of Haemophilus influenzae; however, the vaccine does not cover 3, 6A, or 19A—strains that are recognized increasingly as pathogens and/or antibiotic resistant. The 13-valent vaccine is an oligo/polysaccharide capsular antigen conjugated with the nontoxic mutant protein CRM197 of diphtheria toxoid, the same conjugate used in Prevenar™. In addition to the 7 S. pneumoniae serotypes used in Prevenar™ (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, and 23F), the 13-valent vaccine will also include serotypes 1,3, 5, 6A, 7F, and 19A, and the oligosaccharide serotype 18C. The rationale for the 13-valent formulation is that serotypes 6A and 19A will provide additional paediatric coverage, serotypes 1, 3, 5, and 7F will provide extra OM coverage, and the additional serotypes will collectively provide generally improved global coverage against IPD. 67 67

No-inferioridad – Serotipos en Común % Alcanzando >0.35g/mL Esquema: 2, 4, 6 meses en niños brasileños Source: Summary of Clin Immunogenicity (SCI) for PCV13 Submission Draft 25Jul08 (pg 63) ST4 ST6B ST9V ST14 ST18C ST19F ST23F ST1 ST3 ST5 ST6A ST7F ST19A PCV13 100 96 100 100 100 96 96 93 99 99 96 100 100 PCV7 100 98.9 100 100 98.9 93.6 95.7 4.3 24.5 4.3 72 78.7 17

Esquema: 2, 4, 6 meses en niños brasileños Niveles Totales de Anticuerpos (GMCs) GMCs Esquema: 2, 4, 6 meses en niños brasileños Source (data taken for chart): Kieninger y col, 2008; 48th Annual ICAAC/IDSA Annual Meeting, Washington DC - 006 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A PCV13 2.18 0.98 1.65 4.14 1.94 1.73 1.26 1.83 1.55 1.31 1.33 2.59 3.26 PCV7 2.99 1.49 1.96 4.61 2.25 2.86 1.44 0.03 0.05 0.2 0.23 0.04 0.64 % 73 66 84 90 86 60 88 6100 3100 655 578 6475 509 Source (data not taken for chart): Summary of Clin Immunogenicity (SCI) for PCV13, Table 3-11 (p39-40) SCI Draft 25Jul08 PCV7 2.99 1.49 1.96 4.61 2.25 2.86 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44 % 73 66 84 90 86 60 88 127 108 91 92 180 226

Actividad Funcional– Serotipos en Común OPA Post Serie Primaria % Alcanzando OPA >1:8 Source: Summary of Clin Immunogenicity (SCI) for PCV13 Submission Draft 25Jul08 (pg 63) ST4 ST6B ST9V ST14 ST18C ST19F ST23F ST1 ST3 ST5 ST6A ST7F ST19A PCV13 100 96 100 100 100 96 96 93 99 99 96 100 100 PCV7 100 98.9 100 100 98.9 93.6 95.7 4.3 24.5 4.3 72 78.7 17 Sylvia H. Yeh et al . Immunogenicity of a 4-Dose Series of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Compared With a 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Infants and Toddlers Given With Routine Pediatric Vaccinations in the United States. ISPPD 7- Tel Aviv 2010

Niveles Totales de Anticuerpos Funcionales – Serotipos en Común OPA GMTs después de la serie primaria Source: Summary of Clin Immunogenicity (SCI) for PCV13 Submission Draft 25Jul08 (pg 63) ST4 ST6B ST9V ST14 ST18C ST19F ST23F ST1 ST3 ST5 ST6A ST7F ST19A PCV13 100 96 100 100 100 96 96 93 99 99 96 100 100 PCV7 100 98.9 100 100 98.9 93.6 95.7 4.3 24.5 4.3 72 78.7 17 Sylvia H. Yeh et al . Immunogenicity of a 4-Dose Series of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Compared With a 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Infants and Toddlers Given With Routine Pediatric Vaccinations in the United States. ISPPD 7- Tel Aviv 2010

Priming- Memoria Niveles de Anticuerpos Después de la Serie Primaria y Después del Refuerzo GMCs (g/mL) Sylvia H. Yeh et al . Immunogenicity of a 4-Dose Series of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Compared With a 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Infants and Toddlers Given With Routine Pediatric Vaccinations in the United States. ISPPD 7- Tel Aviv 2010

PCV 13: Evaluación de Serotipos en Común Prevenar 13 Proteína Transportadora: CRM197 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A Se cumplió el criterio de no- inferioridad Se demostró actividad funcional comparable con Prevenar Se demostró priming para todos los serotipos en común Key Points Second-generation PCVs are in development, including 10-valent and 13-valent conjugate vaccines that are anticipated to be licensed about 2009 and 2010, respectively. Potential benefits of the 10-valent conjugate vaccine are coverage of nontypeable strains of Haemophilus influenzae; however, the vaccine does not cover 3, 6A, or 19A—strains that are recognized increasingly as pathogens and/or antibiotic resistant. The 13-valent vaccine is an oligo/polysaccharide capsular antigen conjugated with the nontoxic mutant protein CRM197 of diphtheria toxoid, the same conjugate used in Prevenar™. In addition to the 7 S. pneumoniae serotypes used in Prevenar™ (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, and 23F), the 13-valent vaccine will also include serotypes 1,3, 5, 6A, 7F, and 19A, and the oligosaccharide serotype 18C. The rationale for the 13-valent formulation is that serotypes 6A and 19A will provide additional paediatric coverage, serotypes 1, 3, 5, and 7F will provide extra OM coverage, and the additional serotypes will collectively provide generally improved global coverage against IPD. Se cumplieron todos los criterios de aprobación pre-establecidos 73 73

Vacunas Neumocócicas Conjugadas a CRM197 Prevenar Proteína Transportadora: CRM197 4 6B 9V 14 18C 19F 23F Prevenar13 PREVENAR Key Points Second-generation PCVs are in development, including 10-valent and 13-valent conjugate vaccines that are anticipated to be licensed about 2009 and 2010, respectively. Potential benefits of the 10-valent conjugate vaccine are coverage of nontypeable strains of Haemophilus influenzae; however, the vaccine does not cover 3, 6A, or 19A—strains that are recognized increasingly as pathogens and/or antibiotic resistant. The 13-valent vaccine is an oligo/polysaccharide capsular antigen conjugated with the nontoxic mutant protein CRM197 of diphtheria toxoid, the same conjugate used in Prevenar™. In addition to the 7 S. pneumoniae serotypes used in Prevenar™ (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, and 23F), the 13-valent vaccine will also include serotypes 1,3, 5, 6A, 7F, and 19A, and the oligosaccharide serotype 18C. The rationale for the 13-valent formulation is that serotypes 6A and 19A will provide additional paediatric coverage, serotypes 1, 3, 5, and 7F will provide extra OM coverage, and the additional serotypes will collectively provide generally improved global coverage against IPD. 74 74

Proteína Transportadora: CRM197 PCV13 Prevenar13 Proteína Transportadora: CRM197 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A Key Points Second-generation PCVs are in development, including 10-valent and 13-valent conjugate vaccines that are anticipated to be licensed about 2009 and 2010, respectively. Potential benefits of the 10-valent conjugate vaccine are coverage of nontypeable strains of Haemophilus influenzae; however, the vaccine does not cover 3, 6A, or 19A—strains that are recognized increasingly as pathogens and/or antibiotic resistant. The 13-valent vaccine is an oligo/polysaccharide capsular antigen conjugated with the nontoxic mutant protein CRM197 of diphtheria toxoid, the same conjugate used in Prevenar™. In addition to the 7 S. pneumoniae serotypes used in Prevenar™ (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, and 23F), the 13-valent vaccine will also include serotypes 1,3, 5, 6A, 7F, and 19A, and the oligosaccharide serotype 18C. The rationale for the 13-valent formulation is that serotypes 6A and 19A will provide additional paediatric coverage, serotypes 1, 3, 5, and 7F will provide extra OM coverage, and the additional serotypes will collectively provide generally improved global coverage against IPD. 75 75

No-inferioridad – Serotipos Nuevos % Alcanzando >0.35g/mL Esquema: 2, 4, 6 meses en niños brasileños Source: Summary of Clin Immunogenicity (SCI) for PCV13 Submission Draft 25Jul08 (pg 63) ST4 ST6B ST9V ST14 ST18C ST19F ST23F ST1 ST3 ST5 ST6A ST7F ST19A PCV13 100 96 100 100 100 96 96 93 99 99 96 100 100 PCV7 100 98.9 100 100 98.9 93.6 95.7 4.3 24.5 4.3 72 78.7 17

Actividad Funcional– Serotipos Nuevos OPA Post Serie Primaria % Alcanzando OPA >1:8 Source: Summary of Clin Immunogenicity (SCI) for PCV13 Submission Draft 25Jul08 (pg 63) ST4 ST6B ST9V ST14 ST18C ST19F ST23F ST1 ST3 ST5 ST6A ST7F ST19A PCV13 100 96 100 100 100 96 96 93 99 99 96 100 100 PCV7 100 98.9 100 100 98.9 93.6 95.7 4.3 24.5 4.3 72 78.7 17 Sylvia H. Yeh et al . Immunogenicity of a 4-Dose Series of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Compared With a 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Infants and Toddlers Given With Routine Pediatric Vaccinations in the United States. ISPPD 7- Tel Aviv 2010

Niveles Totales de Anticuerpos Funcionales– Serotipos Nuevos OPA GMTs Post Serie Primaria Source: Summary of Clin Immunogenicity (SCI) for PCV13 Submission Draft 25Jul08 (pg 63) ST4 ST6B ST9V ST14 ST18C ST19F ST23F ST1 ST3 ST5 ST6A ST7F ST19A PCV13 100 96 100 100 100 96 96 93 99 99 96 100 100 PCV7 100 98.9 100 100 98.9 93.6 95.7 4.3 24.5 4.3 72 78.7 17 Sylvia H. Yeh et al . Immunogenicity of a 4-Dose Series of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Compared With a 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Infants and Toddlers Given With Routine Pediatric Vaccinations in the United States. ISPPD 7- Tel Aviv 2010

Priming – Memoria para los Serotipos Nuevos Niveles de Anticuerpos Después de la Serie Primaria y Después del Refuerzo GMCs (g/mL) Sylvia H. Yeh et al . Immunogenicity of a 4-Dose Series of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Compared With a 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Infants and Toddlers Given With Routine Pediatric Vaccinations in the United States. ISPPD 7- Tel Aviv 2010

PCV 13: Evaluación de Serotipos Adicionales Prevenar 13 Proteína Transportadora: CRM197 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A Se cumplió el criterio de no- inferioridad para los 6 serotipos nuevos Se demostró actividad funcional para todos los serotipos nuevos Se demostró “priming” para los 6 serotipos nuevos. Key Points Second-generation PCVs are in development, including 10-valent and 13-valent conjugate vaccines that are anticipated to be licensed about 2009 and 2010, respectively. Potential benefits of the 10-valent conjugate vaccine are coverage of nontypeable strains of Haemophilus influenzae; however, the vaccine does not cover 3, 6A, or 19A—strains that are recognized increasingly as pathogens and/or antibiotic resistant. The 13-valent vaccine is an oligo/polysaccharide capsular antigen conjugated with the nontoxic mutant protein CRM197 of diphtheria toxoid, the same conjugate used in Prevenar™. In addition to the 7 S. pneumoniae serotypes used in Prevenar™ (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, and 23F), the 13-valent vaccine will also include serotypes 1,3, 5, 6A, 7F, and 19A, and the oligosaccharide serotype 18C. The rationale for the 13-valent formulation is that serotypes 6A and 19A will provide additional paediatric coverage, serotypes 1, 3, 5, and 7F will provide extra OM coverage, and the additional serotypes will collectively provide generally improved global coverage against IPD. Se cumplieron todos los criterios de aprobación pre-establecidos 80 80

Vacunas Neumocócicas Conjugadas a CRM197 Prevenar Proteína Transportadora: CRM197 4 6B 9V 14 18C 19F 23F Prevenar 13 PREVENAR 1 3 5 6A 7F 19A Key Points Second-generation PCVs are in development, including 10-valent and 13-valent conjugate vaccines that are anticipated to be licensed about 2009 and 2010, respectively. Potential benefits of the 10-valent conjugate vaccine are coverage of nontypeable strains of Haemophilus influenzae; however, the vaccine does not cover 3, 6A, or 19A—strains that are recognized increasingly as pathogens and/or antibiotic resistant. The 13-valent vaccine is an oligo/polysaccharide capsular antigen conjugated with the nontoxic mutant protein CRM197 of diphtheria toxoid, the same conjugate used in Prevenar™. In addition to the 7 S. pneumoniae serotypes used in Prevenar™ (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, and 23F), the 13-valent vaccine will also include serotypes 1,3, 5, 6A, 7F, and 19A, and the oligosaccharide serotype 18C. The rationale for the 13-valent formulation is that serotypes 6A and 19A will provide additional paediatric coverage, serotypes 1, 3, 5, and 7F will provide extra OM coverage, and the additional serotypes will collectively provide generally improved global coverage against IPD. 81 81

Objetivos de PCV13 Inmunogenicidad No-inferioridad a Prevenar Contener 7 serotipos en Prevenar No-inferioridad a Prevenar Inmunogenicidad para los serotipos nuevos Añadir serotipos Seguridad comparable con Prevenar Co-administración con las otras vacunas del esquema igual que Prevenar

PCV13: Base de Datos de Seguridad Clinical trials PCV13 Infant series PCV13 toddler dose PCV13 6-month F/U Total Phase 1–2 (003) – US 121 86 90 247 Pivotal Non-inferiority (006) – Germany 300 290 603 Pivotal Non-inferiority (004) – US 332 272 282 663 Safety, immuno & Convax (501) – Spain 314 293 616 Safety, immuno & Convax (3007) – Spain 218 444 Safety, immuno & Convax (008) – France 302 611 Safety, immuno & Convax (500) – Italy 287 604 Safety, immuno & Convax (007) – UK 139 278 Safety, immuno & Convax (011) – India 178 353 Polysorbate 80 Non-inferiority (009) – Poland 500 484 487 Manufacturing scale trial (3000) – Poland 268 N/A Clinical consistency (3005) – US 1455 1699 TOTAL PCV13 safety database in infants 4429 1712 859 6886 Naïve subjects study (toddlers) – Poland 354 TOTAL PCV13 safety database 4783 7240 “En ensayos clínicos el perfil de seguridad de PCV13 fue similar al de Prevenar” This slide illustrates the safety database for the EU filing. As you can see the total number of infants in the database is over 7,000 with safety being assessed in all trials, in infants, toddlers and after 6 months of follow-up. The total safety database includes data from 12 infant studies in which the safety and immunogenicity of PCV13 co-administered with other pediatric vaccines were evaluated. Most (9) of these studies included PCV7 as an active comparator. In the 3 remaining studies, different formulations or lots of PCV13 were assessed. Each of the 12 studies was conducted in a single country, and vaccination schedules varied across the studies, according to national recommendations. Various countries were selected to allow a thorough evaluation of different schedules.

Objetivo de PCV13 Inmunogenicidad Contener 7 serotipos en Prevenar Efectividad igual a Prevenar Efectividad para los serotipos nuevos Añadir serotipos Seguridad comparable con Prevenar Co-administración con las otras vacunas del esquema igual que Prevenar

Co-administración Con Otras Vacunas del Esquema Clinical Trials Vaccines Pert Hib Polio Hep B Dip Tet MnC MMR Var Rota Virus† Hep A U.S. Pediarix, ActHIB/PedvaxHIB, ProQuad, Vaqta S & I S Pediarix, ActHIB/PedvaxHIB, ProQuad/Varivax, Havrix Germany Infanrix hexa Spain Infanrix hexa/IPV-Hib Meningitec (CRM) Italy France Pentavac UK Pediacel, NeisVac-C/Menitorix (Tet) Infanrix hexa/IPV-Hib, NeisVac-C Poland Pentaxim, Engerix B, Priorix India Easy5, Biopolio (wP) “Estudios clínicos demostraron que PCV13 no afectó la inmunogenicidad o seguridad de las vacunas administradas al mismo tiempo” GSK vaccines Sanofi-Pasteur vaccines Meningitis C MMR-varicella S=Safety I=Immunogenicity Gimenez-Sanchez F y col. Presentado en IDSA 2009, Filadelfia, PA Bryant KA y col. Presentado en IDSA 2009, Filadelfia, PA Prevenar 13, Summary of Product Characteristics, EMEA 2009 85

Evaluación de PREVENAR 13  Inmunogenicidad Contener 7 serotipos en Prevenar No-inferioridad a Prevenar Añadir serotipos Inmunogenicidad para los serotipos nuevos  Seguridad comparable con Prevenar  Co-administración con las otras vacunas del esquema igual que Prevenar

Perfil de Prevenar 13 Prevenar Carrier Protein: CRM197 4 6B 9V 14 18C 19F 23F Prevenar 13 PREVENAR 1 3 5 6A 7F 19A Inmunogenicidad / efectividad comparable a Prevenar Seguridad y coadministración comparables a Prevenar Se espera efectividad para los 6 serotipos adicionales Intercambiabilidad en cualquier punto del esquema Posibilidad de administración en esquema 2+1 87 87

Prevenar 13: Registros Sometida Para Aprobación en >60 Países Aprobada en >53 Países Incluyendo EEUU, Unión Europea, Canadá, Australia, Argentina, Brasil, Colombia, Costa Rica, Chile, Guatemala, México y Uruguay La única vacuna conjugada de mayor cobertura aprobada por la FDA 88

Indicaciones Prevenar 13 está indicada para la prevención de: Enfermedades invasivas (meningitis, bacteriemia, sepsis, neumonía bacteriémica, etc) Neumonía Otitis media, provocadas por los serotipos de S. pneumoniae contenidos en la vacuna (1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C,19A, 19F, 23F y 6B) Se recomienda su uso en lactantes y niños hasta los 5 años de edad. Esquemas recomendados: 3+1: 2, 4, 6 meses y refuerzo entre los 12 y 15 meses 2+1: De acuerdo a recomendaciones oficiales para ser parte del programa universal de inmunizaciones 89 89

Prevenar 13 Única PCV de 2da generación aprobada por FDA Recomendaciones del Comité Asesor de Vacunacion (ACIP) Se recomienda la vacunacion para todos los ninos de 2 meses a 59 meses de edad Se recomienda que niños que hayan comenzado el esquema de PCV7 lo completen con PCV13; se puede cambiar en cualquier punto del esquema Se recomienda que niños que hayan completado el esquema con PCV7 reciban 1 dosis de PCV 13 (suplementaria,catch-up) entre los 14 y 59 meses Se recomienda vacunacion para ninos de alto riesgo hasta los 71 meses de edad PCV13 se puede administrar a pacientes de alto riesgo hasta los 18 años MMWR 2010; 59:258-261

En resumen, Prevenar 13…… Se construyó sobre las bases inmunológicas de Prevenar. Cumplió con los estándares de evaluación de EMEA, FDA y OMS para nuevas vacunas conjugadas neumocóccicas. Ofrece la más amplia protección directa contra los serotipos de neumococo que provocan enfermedad en Latinoamérica Esta diseñada para poder ser intercambiable con Prevenar en cualquier punto del esquema Una sola dosis de PCV 13 después de los 12 meses en niños previamente vacunados con Prevenar genera respuesta inmune. Permite flexibilidad de aplicación al poder administrarse en esquemas 3+1 o 2+1

Hemos hablado de… Protección directa vs. Protección cruzada Inmunogenicidad serotipo 3 Efecto sobre la portación nasofaríngea Esquemas 2+1 Transición de esquemas Posibilidad de catch up

Temas pendientes por abordar Protección directa vs. Protección cruzada Inmunogenicidad serotipo 3 Efecto sobre la portación nasofaríngea Esquemas 2+1 Transición de esquemas Posibilidad de catch up

Transición PCV7 – Nuevas PCVs

Intercambiabilidad Prevenar – PCV 10 Solo se han publicados datos de intercambiabilidad de la dosis de refuerzo Serotipos en común: respuesta inmune inferior Serotipos 1 y 5: respuesta inmune baja por lo que EMEA establece la necesidad de 2-3 dosis para asegurar protección frente a esos serotipos

Transición Prevenar 13 Prevenar

PCV13: Transición Inmunogenicidad Transición Serie Primaria Refuerzo Estudio PCV7 PCV13 008 - Francia Grimpel E y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica

Podemos asumir protección por los datos de los estudios de 2+1 PCV13: Transición Serie Primaria Refuerzo PCV7 PCV13 Una sola dosis de PCV13 en niños previamente vacunados con Prevenar genera una respuesta inmune a los 7 serotipos en común y los 6 serotipos adicionales PCV7 PCV13 Podemos asumir protección para los 6 serotipos adicionales después de la dosis de refuerzo, estudios de la serie primaria están en progreso PCV7 PCV13 Podemos asumir protección por los datos de los estudios de 2+1 Grimpel E y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica Diez-Domingo J y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica Esposito S y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica Klinger CL y col. Presentado en ESPID 2009, Bruselas, Bélgica

Prevenar 13: Posibilidad de Catch up

Seguridad Se reportaron EA locales en 63.6% (grupo 1) y 70.9% (grupo 2) de sujetos. La mayoría de las reacciones locales fueron leves y duraron aproximadamente 2 días La incidencia de EA locales en este estudio son muy parecidos a los de los otros estudios de fase 3 de PCV13 La incidencia de fiebre fue < 20% en ambos grupos No hubo EA serios debidos a PCV13

Estudio 3011 – Conclusiones En niños previamente vacunados con PCV7, 1 dosis de PCV13 generó una respuesta booster para los 7 serotipos comunes y generó una respuesta inmunológica a los 6 serotipos nuevos Se demostró la seguridad PCV13 (total de 5 o 6 dosis de PCV) en niños previamente vacunados con PCV7 PCV13 se puede administrar a niños previamente vacunados con PCV7 para proteger contra enfermedades causadas por los 6 serotipos adicionales PCV13 es inmunogénica y segura en niños mayores de 15 meses que han sido previamente vacunados con PCV7.

Recomendaciones de Catch-up Niños previamente vacunados con Prevenar Francia: 1 dosis para todos los niños entre 1 y 2 años de edad. 1 dosis para prematuros entre 1 y 2 años de edad. 2 dosis para niños de alto riesgo entre 1 y 2 años de edad (2 meses de intervalo) 1 dosis para niños de 24-59 meses de alto riesgo. Polonia: 1 dosis: todos los niños entre 2 y 5 años de edad 1 dosis: para niños de 24-59 meses de alto riesgo. Uruguay: 1 dosis para todos los niños hasta 5 años de edad (completa, parcialmente o no vacunados con PCV7) Portugal: Para vacunados y no vacunados con PCV7 1 dosis para todos los niños desde 1 hasta 5 años de edad 102

Recomendaciones de Catch-up Estados Unidos Recomendaciones del Comité Asesor de Vacunacion (ACIP) Se recomienda que niños que hayan completado el esquema con PCV7 reciban 1 dosis de PCV 13 entre los 14 y 59 meses Se recomienda vacunación para niños de alto riesgo hasta los 71 meses de edad PCV13 se puede administrar a pacientes de alto riesgo hasta los 18 años 103

Invitarlos a : Vacunación Masiva

MUCHAS GRACIAS !!!!!