Evaluación GRADE del ensayo clínico FREEDOM Miguel Ángel Martín de la Nava (agosto-2013) Grupo GRADE de Evaluación de Medicamentos del SES (evalmed.es)

Estudio FREEDOM: Denosumab para la prevención de fracturas en mujeres posmenopaúsicas con osteoporosis. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES on behalf of the FREEDOM Trial Investigators. Denosumab for prevention of fractures in posmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65. [Erratum, N Engl J Med 2009 Nov 5;361(19):1914.] I. INTRODUCCIÓN. El objetivo último de este tipo de fármacos es la disminución de las fracturas por fragilidad ósea, y muy específicamente las graves, y no el aumento de la densidad mineral ósea, pues podría conseguirse lo segundo sin afectar a lo primero, o viceversa.

II. LO PROYECTADO. A) OBJETIVO II. LO PROYECTADO. A) OBJETIVO. Evaluar el efecto de denosumab en comparación con placebo en la prevención de fracturas en mujeres posmenopáusicas con diagnóstico de osteoporosis densitométrica, con y sin fracturas prevalentes. Duración programada: 3 años.

B) TIPO DE ESTUDIO. Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (centros de Europa, América, Australia y Nueva Zelanda). Nivel de significación 5% y potencia 99% para detectar una reducción del 45% en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales, y potencia del 91% para detectar una reducción del 40% en el riesgo de cualquier fractura no vertebral y de fractura de cadera, suponiendo una tasa anual de fracturas en el grupo placebo del 4,0% para las fracturas vertebrales, del 3,3% para las fracturas no vertebrales, y del 1,0% para las fracturas de cadera. Tras los cálculos se obtienen 3619 pacientes por grupo porque, de las tres, la variable limitante es la fractura de cadera. Los investigadores hicieron la comparación entre grupos para las fracturas vertebrales por incidencia acumulada mediante método de Mantel-Haenszel con ajuste por estratos de edad. Las fracturas de cadera y fracturas no vertebrales las analizaron por time to event mediante curvas de Kaplan-Meier, y los HR y sus IC 95% los calcularon mediante modelo de Cox, estratificados por edad. Nosotros, valiéndonos de la calculadora disponible en evalmed.es (pestaña HERRAMIENTAS), hemos calculado y ofrecido las RAR y los NNT con sus intervalos de confianza al 95% (IC 95%): a) a partir de los HR cuando los aportan los investigadores; y b) por incidencias acumuladas cuando no los aportan.

C) POBLACIÓN ESTUDIADA Y CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN C) POBLACIÓN ESTUDIADA Y CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN. 1º Criterios de inclusión: Mujeres posmenopaúsicas de 60-90 años con diagnóstico de osteoporosis por DMO en columna lumbar o cadera total con T-score entre -2,5 y -4.0.

2º Criterios de exclusión: Mujeres que: a) presentaban situaciones que afectan al metabolismo óseo; b) habían tomado bifosfonatos orales durante más de 3 años; c) habían tomado bifosfonatos orales menos de 3 años pero habían transcurrido menos de 12 meses desde que habían finalizado el tratamiento; d) habían utilizado bifosfonatos intravenosos, fluoruro o ranelato de estroncio en los últimos 5 años; e) habían utilizado hormona paratiroidea o sus derivados, corticosteroides, terapia hormonal sustitutiva sistémica, moduladores selectivos del receptor de estrógenos, tibolona, calcitonina, o calcitriol dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción en el estudio; f) tenían DMO T-score < -4,0 en columna lumbar o cadera total, o alguna fractura vertebral prevalente grave o más de dos moderadas; o g) tenían niveles séricos de 25-hidroxivitamina D < 12 ng/ml.

D) VARIABLES DE MEDIDA. El estudio FREEDOM utilizó como variable primaria la Incidencia de nuevas fracturas vertebrales a los 36 meses, y como variables secundarias: 1) el tiempo hasta la 1ª fractura NO vertebral; y 2) el tiempo hasta la 1ª fractura de cadera. Las demás variables las mostramos en la tabla de resultados. Estas variables están en consonancia con la Guía de la Agencia Europea de Medicamentos (33). Ahora bien, nosotros, el grupo GRADE del SES, constituidos en un panel, elaboramos nuestro listado de variables de resultados en salud que importan al paciente informado, las cuales dirigen nuestra evaluación y motivan nuestras conclusiones. Éstas las mostramos en la tabla VARIABLES DE RESULTADOS EN SALUD BUSCADAS. Justificamos nuestra elaboración y búsqueda de estas variables porque las evaluaciones de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), así como las guías para la evaluación dirigidas a los promotores, tienen su epistemología propia. Una epistemología que sirve para la autorización de comercialización de fármacos, y como tal lo hace bien y muy bien. Pero esa epistemología no es la epistemología de la clínica, pues los clínicos necesitan mucho más que la evaluación de la EMA. Los clínicos y pacientes necesitan evaluaciones que se hagan sobre “las variables de resultados en salud que importan al paciente informado”, expresando los cálculos en un balance de beneficios y riesgos añadidos (a ser posible en NNT y nunca sólo en RR) que justifiquen los inconvenientes y los costes. Un fármaco puede cumplir con la primera epistemología y simultáneamente cumplir con la segunda, pero podría cumplir con la primera sin saturar la segunda.

III. LO CONSEGUIDO. A) ASIGNACIÓN DE LOS SUJETOS A LOS GRUPOS III. LO CONSEGUIDO. A) ASIGNACIÓN DE LOS SUJETOS A LOS GRUPOS. 1º ¿Se efectuó la aleatorización?: Sí, aunque no se especifica el método. 2º ¿Se mantuvo oculta la asignación de los grupos para los médicos reclutadores?: No se informa de ello en el artículo. 3º Pacientes que fueron al grupo de intervención y de control. a) Grupo de intervención: Denosumab 60 mg, 3933 pacientes. b) Grupo de control: Placebo, 3935 pacientes.

3º ¿Resultaron similares los grupos de intervención y control con respecto a los factores pronósticos conocidos?: Sí, para DATOS DEMOGRÁFICOS: edad media 72,3 años (DE 5,2); <70 años 26,4%, 70-74 años 42,0%, ≥ 75 años 31,6%; IMC 26,0 kg/m2 (DE 4,2); región: Europa Occidental 45,0%, Europa Oriental 34,7%, Latinoamérica 11,9%, América del Norte 7,4%, Oceanía 1,2%, y para DATOS CLÍNICOS relacionados con osteoporosis: DMO T-score, CL: -2,83 (DE 0,70), CT: -1,90 (DE 0,81), CF: -2,16 (DE 0,72); fractura vertebral prevalente: 26,6%; 25-hidroxivitamina D sérica: 23,0 ng/ml (DE 11,5). Probabilidad en los próximos 10 años de fractura y de fractura de cadera, mediante el esquema FRAX: 18,6% y 7,21% respectivamente. Aunque no cita los porcentajes, la evaluación de la FDA informa que estaban equilibrados los factores de riesgo cardiovascular tales como IAM, Intervención coronaria percutánea, Bypass, Diabetes, Hipertensión, Colesterol elevado, Tabaco y Alcohol. También estaban equilibradas las medias de las concentraciones séricas de CTX1 y TRAP 5b, PTH, calcio, fósforo, así como la historia de medicaciones de osteoporosis.

5º ¿Se mantuvo oculta la asignación de los grupos para los pacientes y para médicos que hacen el seguimiento?: Sí, sí. ¿Y para los evaluadores que asignan los eventos?: No especifica si se mantuvo oculta para el comité de cardiólogos que asignaron los eventos CV ni para el comité de expertos que asignaron osteonecrosis tras 8 semanas con el hueso de la mandíbula expuesto sin curación. Nada dice del enmascaramiento a los médicos (radiólogos) que asignaron las fracturas y los grados de deformación por el método semicuantitativo de Genant.

B) SEGUIMIENTO, ABANDONOS Y PÉRDIDAS B) SEGUIMIENTO, ABANDONOS Y PÉRDIDAS. 1º Pauta de tratamientos y cuidados. Las pacientes se asignaron al azar para recibir denosumab 60 mg o placebo por vía subcutánea cada 6 meses durante 3 años (última dosis a los 30 meses, seguimiento hasta los 36 meses). Todas las mujeres recibieron diariamente suplementos con al menos 1000 mg de calcio; las que tenían niveles de 25-hidroxivitamina D entre 12 y 20 ng/ml al inicio recibieron al menos 800 UI de vitamina D al día y las que tenían >20 ng/ml al menos 400 mg UI al día. 2º Tiempo de seguimiento conseguido: 3 años. 3º ¿Se detuvo el estudio antes de lo proyectado?: No.

4º Abandonos del tratamiento (discontinuación) y pérdidas: 1) Abandonos de tratamiento: En el artículo no se informa de los abandonos ni de las pérdidas de seguimiento; los datos están disponibles en el EPAR publicado en la EMA (34). Según estos datos abandonaron 630/3902 (16,2%) en el grupo denosumab y 700/3906 (17,9%) en el grupo placebo, con una ligera diferencia significativa a favor del fármaco, achacable al mayor nº de pacientes que retiraron el consentimiento: 344 (8,8%) vs 403 (10,3%), p=0,024. Para el resto de causas de abandono no se encuentran diferencias significativas. 2) Pérdidas de seguimiento: 57 (1,5%) en cada uno de los grupos (datos de la EMA).

5º Se efectuó análisis por (intención de tratar, protocolo…): Se realizó un análisis por intención de tratar modificado para las fracturas vertebrales (se incluyeron a las pacientes a las que se había realizado una radiografía al inicio y al menos otra con posterioridad; 3702 en el grupo denosumab y 3691 en el grupo placebo). En los pacientes que se perdieron durante el seguimiento o abandonaron el estudio, para el análisis de datos de las fracturas vertebrales y los cambios en la DMO, se utilizó el análisis por intención de tratar, si bien mediante el procedimiento “last observation carried forward”, que consiste en utilizar hoy el estatus de fractura inmediatamente anterior, cuando no se dispone de la medición de hoy. Para los análisis de fractura de cadera y fracturas no vertebrales se incluyeron todos los pacientes. Los análisis de seguridad incluyeron las mujeres que recibieron al menos una dosis del tratamiento asignado (3886 en el grupo de denosumab y 3876 en el grupo placebo).

C) RESULTADOS. 1º Magnitud y precisión de los resultados de las variables primaria y secundarias:

3º Variables intermedias y/o de laboratorio. 1. Cambios en la DMO: a) Columna lumbar: Desde una DMO T-score de -2,83 (DE 0,70) en el inicio, a los 36 meses hubo un cambio en la DMO del +9,4% en el grupo de denosumab y +0,6% en el grupo placebo, con una diferencia entre ambos del 8,8% (8,6-9,1) a favor de denosumab (27). b) Cadera total: Desde una DMO T-score de -1,90 (DE 0,81), el inicio, a los 36 meses hubo un cambio en la DMO del +5,0% en el grupo de denosumab y -1,4% en el grupo placebo, con una diferencia entre ambos del 6,4% (6,2-6,7) a favor de denosumab (27). 2. Marcadores bioquímicos del recambio óseo: a) CTX (marcador de resorción ósea): denosumab redujo el valor medio de los niveles séricos de CTX el 86% tras un mes, un 72% a los 6 meses y un 72% a los 36 meses. b) PINP (marcador de formación ósea): los niveles fueron un 18%, 50% y 76% menores en el grupo placebo que en el grupo denosumab en los mismos puntos de tiempo.

CALIDAD DEL ESTUDIO Y CONFLICTO DE INTERESES. A) CALIDAD DEL ESTUDIO (VALIDEZ DE LA EVIDENCIA). ¿Pregunta clara y precisa?: Sí. ¿Se efectuó una aleatorización correcta?: No se informa del método utilizado. ¿Se mantuvo oculta la asignación de los grupos para los médicos reclutadores?: No se informa. ¿Estaban equilibrados los factores pronósticos en la baseline entre ambos grupos? Sí. ¿Se mantuvo oculta la secuencia de aleatorización para pacientes y los médicos que hacen el seguimiento y para los pacientes? Sí, Sí. ¿Y para los que asignan los eventos, y para los que obtienen los datos de laboratorio? No se informa. ¿Fue completo el seguimiento, cumpliendo con no detenerlo antes de lo previsto? Sí. ¿Se contabilizaron los abandonos? Sí. ¿Y las pérdidas? Sí. ¿Se hicieron los cálculos por “intención de tratar”? Sí.   Sistema GRADE: Calidad de la evidencia MODERADA. Justificamos la rebaja porque: 1) no se especifica el método utilizado para generar la secuencia de asignación aleatoria; 2) se desconoce si se mantuvo oculta la asignación para los reclutadores, comité de asignación de eventos, analistas de laboratorio y médicos que asignan las fracturas y el grado de la escala semicuantitativa del Genant; y 3) dada la limitación de cierta subjetividad del método de Genant, los autores deberían haber informado de la concordancia ente los dos radiólogos independientes en cada uno de los 4 grados de deformidad, especialmente en el grado 1, así como en el aumento de 1 grado (que definieron como fractura incidente).

B) CONFLICTOS DE INTERESES B) CONFLICTOS DE INTERESES. El estudio fue financiado por el laboratorio Amgen, que se encargó también de los análisis de datos. Los investigadores declararon conflictos de intereses y dos de ellos eran trabajadores de Amgen.