Hepatitis C en Niños Dra Adriana Afazani “12º Reunión Anual Unidades Centinela Para Hepatitis Virales” Buenos Aires Nov.2003 Dra Adriana Afazani

*Fluctuaciones de la viremia HEPATITIS C EN PEDIATRIA Caracteristicas de la infección Enfermedad leve o asintomática Remisión espontánea en <10% Leve alteración de la ALT Baja carga viral* Fibrosis ↑con tiempo evolución Cirrosis poco frecuente *Fluctuaciones de la viremia En pediatría Historia Natural Modo adquisición del virus Complicaciones  Factores de riesgo ≠ de los adultos  Transmisión perinatal  Historia Natural  Presencia de severa fibrosis/cirrosis  Tratamiento óptimo NO bien definido

HEPATITIS C EN NIÑOS Epidemiología Prevalencia global = 3% (0,1 – 5%) En Pediatría = 0,2 – 0,4 % (CDC)(r: 0 – 14,5) < 12 años >12 años Seroprevalencia – fuente infección Vertical = 5% Transfundidos =10/20% - 50/95% Sin factores riesgo=0% - 14,5% Contactos fliar adulto= 0% - 6,5% niños = 2,2% - 3,7%

Hepatitis C – Transmisión vertical Infección vertical = Persistencia anti HCV >18 meses y/o RNA–HCV PCR (+) repetida por lo menos x 2 separadas 3 - 4 meses en niños >2 meses de edad Italia 5,6% Japón 6,9% Otros 3,1% Riesgo global 5 % HCV(+) = 5% - 10% RNA-HCV(+)= 9% -50% Factores de riesgo DEV (si / n o) 8,6% / 3,4% Coinfección HIV 14% ( 9% - 100%) Grado Viremia Alta 8 / 46 (> 10⁶ copias / ml) Baja 0 / 27 (< 10⁶ copias / ml) n= 73 p= 0,019 Hitoshi 2001

Hepatitis C – Transmisión vertical Factores relacionados Madre RNA HCV ⊕ HIV ⊖ = 6,2% HIV ⊕ = 15,8% Dore,BNJ 1997 Viremia 10⁵ - 10⁶ copias/ml Parto Vaginal =4,3% Cesárea = 3,0% Yeung 2001, Hepatology Procedimientos invasivos Genotipo Enfermedad activa Complicaciones Parto REM >6hs Healy 2001

HEPATITIS C EN NIÑOS Transmisión vertical Yeung et al. Hepatology 2001 Parto Vaginal = 4,3% Cesárea = 3,0% Alimentación Pecho - Fórmula similares Kumar JHepatol’98 RNA HCV PCR en leche materna

Infección HCV Vertical Tovo JID 2000 Hallazgos clínicos VIREMIA Persistente Intermitente No detectable Nº niños 54 44 6 Edad (meses) 49,5 45,8 62,7 ALT  43 / 49(88%) 32 / 38(84%) 1/3 (33%) HIV materno 29 / 49(59%) 26 / 44(59%) 4/5 (80%) Viremia materna 17 / 23(74%) 25 /32(78%) 3/3(100%) n= 104 n= 90 Transaminasas

Transmisión madre - hijo HEPATITIS C EN NIÑOS Transmisión madre - hijo Evolución viremia Viremia transitoria sin infección Infección aguda ↑ALT - RNA HCV ⊕ ⋎ resolución espontánea precóz ⋎ resolución espontánea tardía ⋎ enfermedad hepática progresiva

Transmisión Madre Hijo - Evolución HEPATITIS C EN NIÑOS Transmisión Madre Hijo - Evolución Resti, Jara et al JMedVirol 2003 1990 – 1999 n = 70 5 centros europeos Seguimiento = >24 meses 62 / 70 anti -HCV⊕ 62 niños ALT ↑= 93% (1er año) Viremia PCR HCV ⊖ 13 / 62 ALT = normal (< 30 meses) Cronicidad 81% RNA HCV ⊕ ALT =N 10% ALT = ↑ 71% Asintomática 11 niños biopsia = leve

Tiempo evolución = 18 años HEPATITIS C EN NIÑOS Evolución Jara,ClinInfectDis 2003 n= 224 niños RNA HCV ⊕ 7 centros Europeos Tiempo evolución = 18 años Anti HCV ⊕ Asintomáticos = 87% ALT ↑ = 48% Biopsia 92p - Fibrosis < 15 años = 1,5 ± 1,3 > 15 años = 2,3 ± 1,2 ALT = N PCR = ⊖ 6%

HEPATITIS C - FIBROSIS n= 112 Biopsia Infección HCV Estadio Años de evolución Fibrosis significativa > 10 años Estadio / años = progresión ( puntaje Metavir ) Progresión = 0,142 / año Sexo Genotipo Ruta infección Cirrosis ( media = 28 años ) No correlación Grado fibrosis Guido M- 2003 AmJGastroenterol

HEPATITIS C EN NIÑOS Fibrosis Fibrosis significativa Guido M. JHepatol 2001 Fibrosis Grado Fibrosis F 0 F1 F2 F3-4 Nº niños (%) 25(22,3) 57(50,9) 24(21,4) 6(5,3) Edad infecc. (años) 7 4 9 4 10 5 2010 Duración HCV(años) 4,0 7 8 16 Fibrosis significativa requiere más de 10 años

Progresión de fibrosis HEPATITIS C EN NIÑOS Progresión de fibrosis n = 13 niños con biopsias secuenciales Progresión 7/ 13 Años entre biopsias = 1 a 17 años Fibrosis significativa >de 10 años evolución La estimación teórica no concuerda con la evolución individual Fibrosantes : rápidos medios lentos Birnbaum NEJM2000 3 niños,trasmisión vertical Cirrosis descompensada 4, 6 y 11 años de vida

HEPATITIS C EN NIÑOS Evolución Tratamiento Niño Adulto mayor Hábitos : alcohol - drogas RN < edad a la infección expectativa de vida Histología: < necroinflam. < fibrosis 20 ó 30 años Cirrosis >posibilidad de respuesta al tratamiento HCC Pocos efectos adv s Tratamiento Evitar cuando tratar a quién tratar con qué tratar

HEPATITIS C EN NIÑOS Tratamiento ❖ Baja remisión espontánea < 10% ❖ Prevenir la progresión de la enfermedad severa en años ❖ Posibilidad desarrollo de cirrosis y HCC Objetivo: Suprimir la viremia Normalización de ALT curación

Criterios de inclusión HEPATITIS C EN NIÑOS Tratamiento Criterios de inclusión Mayores de 2 años Anti – HCV positivo RNA HCV positivo ALT elevados Biopsia : fibrosis

Hepatitis C Tratamiento Riesgos de la terapia

Interferón alfa en niños HEPATITIS C EN NIÑOS Interferón alfa en niños Dosis = 80  19% teórica Trastorno crecimiento Afecta igual Prepúber Púber Neutropenia 64% Trombocitopenia 12% < Peso 64% Trast. Crecim. 46% 100% recuperan en 1 a 2 años Aparición LKM 1 7% Jara,P

n 105 controles remisión espontánea = 5% HEPATITIS C EN NIÑOS Interferón Monodroga Jacobson, JPGN 2002 Revisión ´90 - ´00 20 trabajos y 22 abstracts Edad: 2 – 21 años PCR positiva n 366 tratados TR fin tto 54% TRS 36% Genotipo 1 n 71 RS 27% NR 48% Rec. 25% Genotipo No 1 n 20 RS 70% NR 15% Rec. 15% n 105 controles remisión espontánea = 5%

Tratamiento con Interferón HEPATITIS C EN NIÑOS Tratamiento con Interferón Evolución viremia n= 43 24% 49%  22,5%  6 meses Post IFN n=40 Madrid La Paz

Factores de respuesta sostenida HEPATITIS C EN NIÑOS Tratamiento Interferon Factores de respuesta sostenida Respuesta sostenida 1 38 / 148 25,6 % Genotipo No 1 29 / 45 57,7 %

Ribavirina + IFN en niños HEPATITIS C EN NIÑOS Ribavirina + IFN en niños Christensson ClinInfectDis2000 Lackner JPGN 2000 n= 11 niños ex - oncológicos 48 sem. n=12 niños ex - oncológicos IFN= 5MU/m2, 3 v x sem Riba= 15mg /Kg /dia IFN= 6MU/m2, 3 v x sem Riba= 15mg /Kg /dia Anemia hemolítica 1 /11 Anemia hemolítica 4 /12 Genotipo nº Resp.Sostenida (+ 12 meses) 3a 5 TODOS 1b 4 2 1a 1 0 4 1 0 Resp. Sostenida 6 / 12 Resp. Sostenida 7 / 11

HEPATITIS C EN NIÑOS IFN + Ribavirina    n = 59 niños Respuesta Kelly,Hepatology 2001 Respuesta IFN = 3 MU/ m2 / 3v x sem Ribavirina = 8 mg/Kg /dia 12 mg/Kg /dia 15 mg/Kg /dia 33% 35% 45%    Boñorosi JHepatol 2001 IFN= 3MU / m2 3v x sem Ribavirina 15 mg /Kg. /dia 12 meses n= 12 Respuesta completa sostenida 70 % vs. 18 % con IFN como monoterapia

HEPATITIS C EN NIÑOS IFN + Ribavirina 41 niños Wirth, Hepatology 2002 RNA HCV ⊕ Edad: 2 – 16 años Wirth, Hepatology 2002 Fuente Parenteral 16 Vertical 21 Desconocida 4 IFN = 3 – 5 MU/m2 3 v x sem. RBV = 15 mg/ Kg / dia 12 meses Efectos Adversos Anemia=  Hb 1,3gr( no susp. Tto) Hipertiroidismo = 10.7% Pérdida peso = <5% del peso basal Crecimiento <1,6 cm para Pc50

HEPATITIS C EN NIÑOS IFN + Ribavirina Wirth, Hepatology 2002 41 niños RS global = 61% RESP ALT normal 66,6% ALT elevada 58,6% Parenteral 56,3% Vertical 66,6% Desconcida 50% Genotipo 1 = 18 / 34 RS 52,9% Genotipo 2 – 3 = 7 / 7 RS 100%

HEPATITIS C EN NIÑOS Tratamiento Peg IFN + Ribavirina n= 30 pac. (3 – 16 años) Peg IFN = 1 μg /Kg / semana Ribavirina = 15 mg/ Kg / día Duración: G1 – 4 = 48 semanas G2 – 3 = 24 semanas Fuente vertical = 69% sanos = 80% Leucemia = 20% Respuesta fin tto G1-4 = 71% G3 = 100% Factores Predictivos Respuesta Carga viral baja Viremia 12 sem. RS (6 m post tto) G3 = 100% G1 – 4 = 72% Jara P. 2003

HEPATITIS C EN NIÑOS Tratamiento Peg IFN + RBV Efectos Adversos Anemia=  Hb 1,4gr( no susp.RBV) Neutropenia<1000 = 20% ( Peg) Hipertiroidismo = 7% Pérdida peso = 5% del peso basal Crecimiento <1,6 cm para Pc50 Suspensión tratamiento 3 / 30 pac Jara P 2003

Garrahan – Posadas – Niño San Justo – Mendez HEPATITIS C EN NIÑOS Hospitales Garrahan – Posadas – Niño San Justo – Mendez Buenos Aires 1990 - 2002

HEPATITIS C EN NIÑOS Enero 1990 – Diciembre 2002 IgG anti-HCV Edad m = 8 años Sexo V = 49 M = 45 Fuente Infección Vertical = 42 Transfusión = 47 Hemodiálisis = 28 Desconocido = 3 Enfermedad de Base IRC= 28p (30%) Diálisis 2 8 p Tx renal 17 p Hematológicos = 10p (10,6%) HIV materno = 42 (45%) Otros = 14 p (14,9%) Forma de Presentación Hepatitis = 4/ 94 Hepatomegalia = 15/ 94 Hepatoesplenom.= 4/ 94 ALT elevadas = 39/ 94

➯ HEPATITIS C EN NIÑOS ≫ RNA HCV PCR 54 niños Nested PCR 10 niños anti – HCV⊕ n= 94pac. RNA HCV PCR 54 niños Nested PCR 10 niños 64 ( 68%) 1 a = 10 pac. 1 b = 10 pac. 2 a = 1 pac. 3 a = 4 pac. ≫ GENOTIPO n= 25 pac. ➯ 1 = 80%

Transmisión madre - hijo HEPATITIS C EN NIÑOS Transmisión madre - hijo F= 24 p M= 19 p 1990 – 2002 42 niños HCV+ Antecedentes Maternos DEV = 20 Pareja DEV = 8 Transfusiones = 3 HIV + HCV = 26 Edad al Diagnóstico < 2 años = 1- 13 meses 25 pac.x = 3,5 meses mediana= 2m >2 años = 2 – 14 años 18 pac. x = 6 años mediana = 3 años

Transmisión madre - hijo HEPATITIS C EN NIÑOS Transmisión madre - hijo n = 4 2 niños Forma de Presentación  Asintomática ALT ↑ = 19 pac. ALT (N) = 21 pac.  Catastro = 33 pac. Exámen Fisico al Diagnóstico  Normal = 35 pac.  Hepatomegalia = 5 pac.  Hepatoesplenomeg. = 3 pac. Infección en niños subestimada

Transmisión madre - hijo HEPATITIS C EN NIÑOS Transmisión madre - hijo 42 / 94 niños Antecedentes materno* DEV = 20 Pareja DEV = 8 Transfusiones = 3 s/factores riesgo = 11 *coinfección HIV+HCV = 22 Serología anti HCV = 42 niños HCV PCR = 34 niños Negativo = 16 / 34 Positivo = 18 / 34 Genotipo 10 / 42 G 1 = 7p. 1 a = 5 1 b = 2 G3a = 3 Niños HIV+HCV= 17 Seguimiento: 7 p HIV⊖ 4 HIV⊖ /HCV ⊖ 2 HIV⊖ / HCV ⊕ PCR ⊖ en seguimiento 10 / 18 niños < 2 años = 8 2 - 5 años = 4 > 5 años = 1 Media 23 meses

Transmisión Madre - Hijo HEPATITIS C EN NIÑOS Transmisión Madre - Hijo SL: femenina, RNT / PAEG, cesárea, madre HIV (-), Fuente ?, Genotipo 1a crecimiento normal, leve hepatomegalia primeros meses,sin signos de hepatopatía crónica. RNA – HCV PCR      ( + ) () ( + ) () () Anti- HCV positivo

Transmisión Madre -Hijo HEPATITIS C EN NIÑOS Transmisión Madre -Hijo CD: varón, RNT / PAEG, cesárea, no pecho, madre HIV (+), vía infección sexual,Genotipo 1b. Niño asintomático, crecimiento normal () () () HIV PCR () Anti HCV     () () () () RNA HCV PCR     () () () ()

HEPATITIS C EN NIÑOS Evolución Tiempo medio de seguimiento 6años n= 94 pac Tiempo medio de seguimiento 6años anti-HCV ⊖ ALT = normal PCR ⊖ anti-HCV ⊕ ALT = normal PCR ⊕ anti-HCV ⊕ ALT = ↑ PCR ⊕ anti-HCV ⊕ 8,5% 38,6 % 33,8% 20%

HEPATITIS C EN NIÑOS Biopsia Hepática 64 / 94 pacientes RNA HCV PCR ⊕ Tiempo de evolución enfermedad r = 1 a 14 años m = 6,5 años Estadio 1 = 17 p. (61 %) Estadio 2 = 1 p. (3,5%) Estadio 3 = 5 p. (18 %) Estadio 6 = 1 p. (3,5%) Sin datos= 2p.

HEPATITIS C EN NIÑOS Tratamiento - Respuesta viremia IFN 5MU/m² / 3 v x sem = 4 m 3MU/m² / 3 v x sem = 8m viremia ⊕ ⊕ ⊕ ⊕ 28 % RS ⊖ ⊖ ⊖ 12 m fin IFN >6 m Post-IFN basal 6ºm IFN

HEPATITIS C EN NIÑOS Respuesta Tratamiento n= 21 niños Seguimiento 7 años Fin IFN Genotipo 1 1 a = 2pac. 1 b = 8pac. NO HCC 13 p. PCR ⊕ tiempo evolución de la enf. 5 años 8 p. PCR ⊖ de la enf. 7 años 10 pac. PCR ⊕ 3 pac. PCR ⊖ 2 pac. PCR ⊕ 6 pac. PCR ⊖ R = 38% RS = 28%

HEPATITIS C EN NIÑOS Tener en cuenta  Transmisión Madre – Hijo Screening embarazada Seguimiento niño  Enfermedad fibrótica, lenta y progresiva Vía y genotipo no influyen  Tratamiento ➛ curación

Respuesta global sostenida HEPATITIS C EN NIÑOS Tratamiento - Conclusiones Faltan estudios controlados de tratamientos combinados Respuesta global sostenida IFN monodroga genotipo 1 = 27% genotipo NO1 = 36% IFN + RBV Kelly, Hepatology 2001 RS= 33% al 45% Werth, Hepatology 2002 41 pac.RS genotipo 1 = 52% genotipo 2-3= 100% Peg IFN + RBV Jara, 2003 30 pac.RS genotipo 1 – 4= 72% genotipo 3 = 100%

Fin