Farmacéutica de Atención Primaria de Ávila USO SEGURO DE AINES Juana Obreo Pintos Farmacéutica de Atención Primaria de Ávila

Esquema Clasificación Utilización y consumo Indicaciones Mecanismo de acción Efectos adversos RCV RGI Otros Efectos adversos

No son estrictamente AINE se usan para patologías similares Clasificación Grupos farmacológicos más empleados en la práctica clínica en nuestro medio No son estrictamente AINE se usan para patologías similares

Utilización y consumo Grupos farmacológicos más empleados en la práctica clínica en nuestro medio: Estudio de utilización de AINE de la AGEMED (92-06): El uso total de AINE en España: crecimiento de 26,30 DHD en 1992 a 45,81 en 2006. El subgrupo farmacológico que más creció fue el de los derivados arilpropiónicos, principal responsable del crecimiento del consumo global. El Ibuprofeno 46 % consumo en AINE 2006 García del Pozo J et al. Utilización de antiinflamatorios no esteroides (AINE) en España. Madrid: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)/ Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios (DGFPS), 2008. Disponible en URL: http://www.agemed.es.

Utilización y consumo Ibuprofeno Diclofenaco Piroxicam Coxib

Consumo de AINEs en Ávila en el periodo 2003-2008

Indicaciones Conjunto heterogéneo de compuestos no relacionados entre sí, que comparten las siguientes indicaciones terapéuticas: Control en diverso grado del dolor Representan los fármacos utilizados en el primer peldaño de la Escala analgésica de la OMS Antiinflamatorios Antitérmicos Antiagregantes plaquetarios (AAS).

Escalera analgésica de la OMS Los AINES tienen un efecto máximo o techo, es decir un aumento en la dosis no comprota una mejora terapéutica y si una mayor incidencia de efectos adversos Fuente: Guía Farmacoterapéutica de Sacyl, Problemas de salud prevalentes en medicina de familia

Mecanismo de acción Todos los AINE actúan sobre el AA liberado a partir de la lesión tisular, bloqueando a la enzima Ciclooxigenasa (COX) e inhibiendo la síntesis de eicosanoides (Prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas)-Base de sus efectos terapéuticos y reacciones adversas. La mayoría de los AINE inhiben tanto la COX 1(constitutiva) como la COX 2 (proinflamatoria). Las PG estimulan la VD local, produciendo edemas y sensibilizan a los nociceptores, pero también tienen funciones protectoras como el mantenimiento de la mucosa intestinal y el flujo sanguíneo renal.

Mecanismo de acción Todos los AINE actúan sobre el AA liberado a partir de la lesión tisular La mayoría de los AINE bloquean las dos La inhibición de la síntesis de PG produce efectos: Positivos Negativos

Los COXIB La autorización de los primeros agentes antinflamatorios selectivos de la COX-2 o COXIB Ventajas: eficacia similar a los AINEt pero con menos efectos adversos GI, debido a su capacidad de inhibir la COX-2 respetando la COX-1 (su inhibición responsable de los efectos GI).

Riesgos CV y GI La utilización no está exenta de riesgos, se han visto implicados en reacciones adversas graves las mas importantes: Efectos CV Efectos GI

Riesgo Cardiovascular-RCV ¿Por qué aumentan el RCV? Por una parte los efectos renales: edemas, elevación de la presión arterial y exacerbación de la Insuficiencia Cardiaca producen a la largo plazo un aumento en el RCV (No habría diferencias debidas a la selectividad de la COX-2). Los AINE pueden producir un efecto trombogénico. Mecanismo: la inihibición selectiva de la COX-2 a nivel del endotelio vascular (desequilibrio entre prostanoides hemostáticos: se reduce la produccion de prostaciclina(antitrombotica) dependiente de la COX 2, sin que se inhiba la producción del protrombotico tromboxano A2 dependiente de la COX 1).

Efectos de la inhibición de la COX a nivel vascular Endotelio vascular Plaquetas TXA2 PCI Agregante plaquetario Antitrombótico

Efectos a nivel vascular-AAS (inhibidor irreversible) TXA2 PCI agregante plaquetario Antitrombótica

Efectos a nivel vascular-COXIB TXA2 PCI Antitrombótica agregante plaquetario

Efectos a nivel vascular-AINE ¿Grado de selectividad? ¿Dosis? AINE Agregante plaquetario Antitrombótico ¿ ?

Conclusión Las evidencias sugieren que la selectividad de la COX-2 per se, no sea un determinante claro del riesgo y parece mas adecuado basarse en los ensayos que existen con cada fármaco.

RCV-COXIB Primeras evidencias sobre el RCV con coxib

¿Qué recomendaciones han dado las agencias reguladoras con respecto al RCV de los COXIB?

RVC-COXIB la EMEA en octubre de 2006 realizó las siguientes conclusiones a la vista de los datos disponibles: Mayor riesgo aterotrombótico (principalmente de infarto de miocardio e incluyendo ictus y problemas vasculares arteriales periféricos en algunos estudios)*. *Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Actualización sobre los riesgos de tipo aterotrombótico de los coxibs y AINE tradicionales. Nota informativa 2006/10 de 26 de octubre de 2006. Disponible en: http://www.agemed.es/actividad/alertas/docs/NI_2006-10.pdf

RCV-COXIB Recientemente se ha publicado un metanálisis que incluye 6 ensayos clínicos comparativos entre celecoxib y placebo (*) Conclusiones: El riesgo se relaciona con la dosis así como con el RCV basal de los pacientes *Solomon SD, Wittes J, Finn PV, Fowler R, Viner J, Bertagnolli MM, et al. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials: the cross trial safety analysis. Circulation. 2008;117(16):2104-13.

Contraindicaciones y precauciones CV de los COXIB Los coxibs están contraindicados en: Insuficiencia Cardiaca Congestiva (NYHA II-IV). Cardiopatía Isquémica. Enfermedad arterial periférica. Enfermedad cerebrovascular. El etoricoxib está contraindicado, además, en hipertensión arterial no controlada (>140/90 mmHg). Se debe controlar antes de iniciar el tratamiento, a las dos semanas del inicio y luego regularmente. La FDA no autorizo su comercialización por considerar que no aportaba ventajas en eficacia y seguridad sobre otros AINES Los pacientes que presenten factores de riesgo relevantes para el desarrollo de acontecimientos cardiovasculares como hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus o tabaquismo, sólo deberán ser tratados con coxibs después de una cuidadosa valoración.

RCV-AINEt Para los AINEt las evidencias provienen de los ensayos de COXIB (comparadores) y de estudios epidemiológicos. Solo se pueden sacar conclusiones fiables de: diclofenaco, naproxeno e ibuprofeno. La EMEA advierte que los AINEt pueden estar asociados a un moderado incremento del riesgo de eventos trombóticos (principalmente IM) en especial cuando se usan a dosis altas y de forma continuada.

RCV-AINEt Los datos de los diferentes principios activos indican algunas diferencias en su perfil de riesgo: Naproxeno: los datos actuales sugieren que la administración de 1.000 mg /día implica menor riesgo de episodios aterotrombóticos en comparación con los coxibs. Sin embargo, de ello no puede deducirse un efecto protector. Ibuprofeno: a dosis altas (2.400 mg/día) se asocia a un incremento de riesgo aterotrombótico. A dosis bajas (≤1.200 mg/día) no se ha observado que aumente el riesgo. Diclofenaco: a dosis de 150 mg/día se asocia a un incremento del riesgo aterotrombótico. Para los demás AINE tradicionales los datos son insuficientes. *Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Actualización sobre los riesgos de tipo aterotrombótico de los coxibs y AINE tradicionales. Nota informativa 2006/10 de 26 de octubre de 2006. Disponible en: http://www.agemed.es/actividad/alertas/docs/NI_2006-10.pdf

RGI-COXIB Una revisión sistemática de la Colaboración Cochrane (*) concluye que, comparados con los AINE tradicionales, los COXIB producen menos úlceras gastroduodenales endoscópicas y menor incidencia de complicaciones clínicamente importantes (perforación, obstrucción y sangrado), RR 0,39 (IC 0,31-0,50). Esto es más evidente para celecoxib Con etoricoxib las diferencias no llegan a ser estadísticamente significativas. *Rostom A, Muir K, Dube C, et al. Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: a Cochrane collaboration systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:818–28

RGI-AINEt Todos los estudios coinciden en señalar la influencia de la dosis (con todos los AINE) en la capacidad de producir complicaciones gastrointestinales. Riesgo bajo Ibuprofeno (dosis hasta 1.200 mg/día) Diclofenaco Aceclofenaco (evidencia escasa debido a su menor utilización) Riesgo intermedio: Naproxeno Indometacina Meloxicam: inhibidor preferente de COX-2 no dispone de datos suficientes a medio y largo plazo, se situaría en riesgo intermedio-bajo aunque a dosis de 15 mg, la más usada en nuestro medio, los riesgos son superiores a la de 7,5 mg. Riesgo intermedio-alto: Ketoprofeno Desketoprofeno Riesgo alto: Piroxicam (DH) Ketorolaco (H)

Gastroprotección Está indicada en pacientes tratados con AINE que presentan alto riesgo de desarrollar una gastropatía, ya que sólo en ellos se obtendrá un beneficio aceptable en cuanto al número de eventos graves evitados.

Factores de Riesgo para el desarrollo de gastropatía Historia previa de úlcera o complicaciones GI. Edad avanzada > 60-65 años. Terapia concomitante con AAS dosis bajas, o con otros antiagregantes (clopidogrel*, Ticlopidina, Triflusal). Terapia concomitante con anticoagulantes (acenocumarol, warfarina). Terapia concomitante con corticoides orales. Uso de dosis elevadas de AINE durante periodos prolongados de tiempo Comorbilidad grave (Enfermedad cardiovascular, renal, hepática, diabetes o hipertensión). Tratamiento concomitante con Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) en pacientes de alto riesgo: Pacientes mayores de 60-65 años Pacientes con historia previa de sangrado

¿Qué gastroprotector usar si hay FR? Añadir un IBP al tratamiento de AINEt en pacientes con FR reduce el riesgo de complicaciones GI a niveles similares al de los coxib. Un EC realizado en pacientes con antecedentes de Sangrado GI previa por AINE celecoxib+IBP redujo el riesgo de sangrado frente a celecoxib solo (No es una evidencia suficiente para recomendarlo por rutina)-Opción en este tipo de pacientes. No hay estudios adecuados que hayan evaluado si la combinacion coxib+IBP disminuye mas el RGI que AINE+IBP

Recomendaciones Prescribir cuando sea estrictamente necesario: Sustituir por analgésicos tipo paracetamol, metamizol, codeína o tramadol, cuando no se necesite efecto antiinflamatorio (especialmente en pacientes con antecedentes de sangrado previo). En pacientes anticoagulados debe evitarse el uso concomitante de AINE y de manera especial en mayores de 65 años. Utilizar AINE más experimentados cuya eficacia y seguridad esté bien establecida y siempre aquellos que tengan menor riesgo de toxicidad GI. Usar un único AINE a la dosis mínima eficaz y durante el menor tiempo posible. Educación sanitaria sobre hábitos dietéticos adecuados. Evitar asociar con: otros AINE, corticoides, anticoagulantes u otros fármacos gastrolesivos, tabaco y alcohol. Se debe indicar los riesgos de la automedicación con fármacos gastroerosivos. Usar con precaución en pacientes con: insuficiencia renal, hepática, cardíaca, e hipertensos. Precaución con la utilización de presentaciones efervescentes y granuladas que pueden tener una cantidad considerable de sales de sodio suficientes para empeorar una IC.

PREVENCIÓN DE LA GASTROPATÍA POR AINE Ibuprofeno 1200 mg/dia Naproxeno 1000 mg/dia

Caso clínico 1 Paciente de 30 años con esguince de tobillo. Tto elección: Ibuprofeno 400-600 mg/6-8h vo

Caso clínico 2a Mujer de 70 años con Artrosis, 160 mmHg PAS/90 mmHg PAS, en tratamiento con metformina. ¿Qué fármaco? Elección: Paracetamol (ojo con las especialidades efervescentes, es hipertensos y algunas contienen gran cantidad de sodio)

Caso clínico 2b Vuelve a la consulta sigue igual ¿Modificariamos el tratamiento? Elección: ibuprofeno+IBP, la otra alternativa es el COXIB: Contraindicado: alto RCV En hipertensión no controlada no se puede dar etoricoxib

Caso clínico 3a Paciente de 55 años con antecedentes de IAM en tratamiento con Atenolol, Ramipril, Simvastatina y AAS a dosis bajas y esguince de tobillo. Tto efectivo: ibuprofeno a dosis bajas+IBP ¿Está en peligro el efecto antiagregante del AAS si añadimos Ibuprofeno?

Uso conjunto de AINES y AAS Tema controvertido: ¿Qué AINE utilizar en pacientes que toman AAS como antiagregante? RGI alto RCV alto Los AINE no selectivos (ibuprofeno, naproxeno) pueden interferir con la acción de la AAS.

Mecanismo de interacción AAS unión irreversible con la COX1 (protección CV por inhibición de la función plaquetaria) AINE no selectivos compiten con el AAS por el receptor común de la COX 1 (la unión de un AINE no selectivo hace que no pueda unirse el AAS, que es el único que inhibe la COX 1 toda la vida de la plaqueta) No se ha observado con AINE selectivos de la COX 2 (celecoxib y diclofenaco) Aunque la interacción es importante en la clínica, no se pueden hacer recomendaciones claras porque los estudio observaciones y EC no han demostrado resultados concluyentes

¿Por qué los COXIB no deben usarse para evitar esta interacción? La EMEA estableció como contraindicación el uso de COXIB en pacientes con antecedentes de ECV y FRCV (los pacientes en tratamiento con AAS a dosis bajas están en esas situaciones). El efecto beneficioso de los COXIB en cuanto al beneficio sobre el RGI se pierde al asociarse a AAS. No se ha demostrado mayor seguridad digestiva con la asociación COXIB+AAS que AINEt+AAS

Recomendaciones a pacientes con AAS a dosis bajas Evitar, si es posible, el uso regular de AINE ya que los AINE aumenta el RCV que intentamos prevenir con el AAS. En función de las evidencias y de la ausencia de respuesta por parte de las agencias reguladoras, se puede considerar adecuada la prescripción de ibuprofeno/naproxeno, preferiblemente de forma intermitente y junto con gastroprotección. Recomendaciones de la FDA para el uso de ibuprofeno en pacientes con AAS a dosis bajas: AAS de liberacion inmediata: Tomar la dosis de ibuprofeno 400 mg 30 min después o al menos 8 horas antes de la toma de AAS.

Caso clínico 4 Paciente de 55 años con antecedentes de IAM en tratamiento con Atenolol, Ramipril, Simvastatina y clopidogrel (intolerancia a la aspirina) con esguince de tobillo. Tto de elección: Ibuprofeno a dosis bajas+IBP ¿Asociación clopidogrel-IBP puede disminuir el efecto del clopidogrel? Buscar en el portal de sanidad el ojo de markov sobre la interacción ¿Realmente es necesario el IBP? ¿Podría utilizarse un anti-H2?

Ojo de markov

Recomendaciones Ojo de Markov

Otros efectos adversos GI CV Alteraciones Renales Sistema Nervioso Central Hematológicos Hipersensibilidad Hepatotoxicidad

Alteraciones Renales Pacientes mas susceptibles: hipovolemia, IRC, cirrosis o pacientes en tratamiento con diuréticos. Alteraciones renales más frecuentes: IR, retención de sodio e hipercalemia. Nefritis intersticial

Hipersensibilidad Tipos: De carácter alérgico: angioedema y shock anafilactico. Por grupos específicos. De origen pseudoalergico: rinorrea, vasodialtacion facial y asma. Puede producirlas cualquier AINE y con reacciones cruzadas entre ellos. Recomendación: en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los AINE es preferible utilizar paracetamol

Reacciones hematológicas Agranulocitosis, anemia aplásica, trombocitopenia, y la anemia hemolítica. Baja incidencia, graves: Difícil establecer incidencias relativas para cada grupo de fármacos. Fenilbutazona tiene una incidencia baja pero superior al resto, escasa utilización por alta incidencia de RGI-espondilitis anquilosante Metamizol: asociación del uso de este PA con la aparición de agranulocitosis. En muchos países no está comercializado. Mecanismos inmunitarios

Sistema Nervioso Central Cefalea, somnolencia Alteraciones del comportamiento y confusion (indometacina)

Hepatotoxicidad La hepatotoxicidad inducida por AINE es rara y generalmente leve; habitualmente se manifiesta como una elevación asintomática y transitoria de las enzimas hepáticas.

Hepatotoxicidad-Paracetamol El paracetamol no es un AINE, se utiliza como antipirético y analgésico de primera línea cuando no hay un proceso inflamatorio de base: menos efectos secundario GI. Se ha generalizado mucho su uso, por su baja incidencia de efectos adversos, el más importante es la hepatotoxidad.

Hepatotoxicidad-paracetamol Un EC reciente: en individuos sanos la dosis máxima recomendada (4 g al día) se asocia a un importante aumento de enzimas hepáticos(*). Sobredosis aguda (mas de 10-15 g): necrosis hepática. Metabolito tóxico: N-acetil-benzoquinoneimida, formado por oxidación del fármaco (isoenzimas CYP2E1 y CYP3A4). Dosis terapéuticas: la oxidación es vía secundaria y la forma de eliminarlo del organismo es a través de su conjugación con glutation. Si los depósitos de glutation intracelular se agotan el metabolito produce una reacción de lipoperoxidación que destruye las estructuras subcelulares del hepatocito y da lugar a necrosis hepatocelular. *Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, et al. JAMA 2006;296:87-93.

Precaución en: Personas con una elevado grado de inducción enzimática: alcohólicos, fumadores, usuarios de fármacos inductores enzimáticos como la rifampicina ya que se forma mas cantidad de metabolito tóxico. Situaciones donde los depósitos de glutation son bajos: en ayunas, después de consumir grandes cantidades de alcohol. En pacientes hepatópatas el paracetamol está contraindicado. El paracetamol se usa en multitud de asociaciones farmacológicas tanto financiadas, como de venta libre en las farmacias : ojo con las duplicidades Dosis superiores a 2g/día se ha asociado con: Interacciones con ACO Gastrolesividad