Comparación de Proteína 4 del Epidídimo en Suero Humano con Antígeno 125 para Cáncer como un Marcador de Tumor en Pacientes con Enfermedades Malignas y no Malignas J.M. Escudero, J.M. Auge, X. Filella, A. Torne, J. Pahisa, and R. Molina http://www.clinchem.org/content/57/11/1534.full Noviembre 2011 © Copyright 2011 by the American Association for Clinical Chemistry

Introducción Cáncer de ovario Se encuentra en cerca del 4% de todos los tipos de cáncer de mujeres La quinta causa más común de muerte por cáncer en mujeres CA125 es el marcador de tumor de elección para cáncer de ovario La sensibilidad diagnóstica está relacionada con la etapa del tumor (50% en etapa I y 80-90% en etapas III-IV) Baja especificidad diagnóstica con altas concentraciones en: Enfermedades ginecológicas benignas (endometriosis, miomas y quistes en ovario) Efusiones, falla en hígado y riñón)

Introducción (cont.) HE4 (Proteína humana del epidídimo 4) Codificada por un gen localizado en el cromosoma 20q12–13.1 Sobre expresado en cánceres de seno y mesoteliomas Estudios previos han sugerido que la HE4 tiene sensibilidad diagnóstica similar a la del CA 125, pero una especificidad diagnóstica incrementada en pacientes con malignidades ginecológicas comparadas con aquellos con enfermedades ginecológicas benignas. Se conoce poco acerca de la especificidad de HE4 en otras condiciones benignas y malignas.

Preguntas ¿La HE4 es un marcador de tumor específico? ¿Cuáles son las fuentes de concentraciones en suero de HE4 falso positivas? ¿La especificidad y sensibilidad diagnósticas de HE4 son mejores que la de CA 125 en enfermedades no ginecológicas? ¿Cuáles son las ventajas de usar HE4 en relación con CA 125 en pacientes con enfermedades ginecológicas?

552 ENFERMEDADES BENIGNAS 455 ENFERMEDADES MALIGNAS Métodos Población estudiada: 101 PERSONAS SANAS 552 ENFERMEDADES BENIGNAS 455 ENFERMEDADES MALIGNAS 22 FALLA RENAL 17 FALLA RENAL + OTRAS ENFERMEDADES BENIGNAS 15 FALLA HEPÁTICA 66 CIRROSIS 17 DERMATOLÓGICAS 17 CARDIOVASCULAR 57 PULMÓN INFECCIOSAS O NO INFECCIOSAS 28 GASTROINTESTINAL 21 AUTOINMUNE 180 CÁNCER EPITELIAL: 32 ADENOCARCINOMA DE PULMÓN (9 I-III, 23 IV) 12 CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS DE PULMON (2 I-III, 10 IV) 5 NSCLC 28 SCLC 18 ADENOCARCINOMA GÁSTRICO 10 ADENOCARCINOMA EN PANCREAS 28 ADENOCARCINOMA EN CÓLON 19 ADENOCARCINOMA SENO 14 CARCINOMA HEPATOCELULAR 7 CARCINOMA UROLÓGICO 7 ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO 30 TUMORES HEMATOLÓGICOS 5 TUMORES MESENQUIMALES 9 MELANOMAS MALIGNOS 66 ENDOMETRIOSIS 58 MIOMAS 144 QUISTES EN OVARIO 13 PÓLIPOS ENDOMETRIALES 11 OTROS 199 CÁNCER GINECOLÓGICO: 127 CÁNCER DE OVARIO(25 I-II, 53 III, 49 IV) 35 ADENOC. ENDOMETRIAL. (14 I-II,21 III-IV 19 ADENOC . ENDOCERVICAL (9 I-II, 10 III-IV) 18 C. CERVICAL ESCAMOSO (4 I-II, 14 III-IV)

Métodos (cont.) Métodos de laboratorio: HE4 y CA125 fueron determinados por inmunoensayo con el uso de una enzima quimioluminiscente en un Architect® (Abbott Laboratories) La creatinina fue medida usando un método de picrato alcalino quinético en un Advia® 2400 (Siemens Medical Solutions Diagnostics) Análisis estadístico: Los datos fueron reportados aquí como mediana (rango). Las concentraciones de los marcadores de tumor fueron comparadas usando las pruebas de Kruskall-Wallis y Mann-Whitney y curvas ROC comparadas con el modelo matemático de DeLong (SPSS 15.0, IBM-SPSS)

Preguntas ¿Es la HE4 un marcador de tumor específico? ¿Cuáles son las fuentes de concentraciones de HE4 en suero falso positivas?

Participantes en el estudio, n Resultados Participantes en el estudio, n HE4 >140 pmol/L, n (%) Mediana (SE), pmol/L Rango, pmol/L Percentil 95, pmol/L CA 125 >35 kU/L, n (%) Mediana (SE), kU/L Rango, kU/L Percentil 95, kU/L Sanos 101 1 (1) 53.4 (3.1) 13.9–184 121.7 10 (9.9) 12 (1.7) 5–69 44.8 Mujeresa 65 1 (1.5) 54 (4.1) 123 9 (13.8) 15 (1.5) 5–49 45.7     Premenopáusicasb 34 1 (2.9) 52.7 (6.5) 138.3 9 (26.5) 18 (2.4) 7–49 46.8     Postmenopáusicasb 31 0 (0) 55.8 (5.1) 24.9–149 133.3 12 (1.3) 5–32 29 Varonesa 36 49.2 (4.8) 15–122.3 117.2 1 (2.8) 10 (1.9) 36.7 Enfermedades benignas 535 66 (12.3) 54 (5.7) 4.6–950 368.3 198 (37) 23 (4.6) 4–948 202 Falla renal o creatinina >1.3 mg/dL (>115 μmol/L), no efusionesc 39 33 (84.6) 361.3 (42.5) 34.6–950 869.8 23 (59) 46 (15.6) 10–392 371 Efusiones sin falla renal [creatinina >1.3 mg/dL (>115 μmol/L)]c 59 21 (35.6) 119.4 (15.2) 22.2–451.9 434 47 (79.7) 120 (31.3) 7–948 828 Enfermedades del hígado sin falla renal o efusionescd 44 2 (4.5) 81.1 (5.6) 33.5–176.1 150.1 20 (45.5) 32.4 (5.2) 6–207 91 Sin falla renal [creatinina <1.3 mg/dL (<115 μmol/L)], efusión o enfermedad del hígado c,d     Enfermedades de pulmónc 3 (10.3) 71.6 (15) 24.3–411.2 334 7 (24.1) 19.4 (12.3) 7–352 242     Enfermedades ginecológicasc 289 4 (1.3) 46.5 (1.7) 4.6–320.7 107 96 (33.2) 22 (2.4) 5–319 121.1     Otras enfermedades benignasc 42 3 (7.1) 51.2 (6.5) 21.9–215.9 158.4 2 (4.8) 11 (1.6) 4–59 36.6 Tabla 1. Concentraciones en suero para HE4 y CA 125 en población sana y pacientes con enfermedades benignas. a p=0.01; b p=0.005; c p=0.001; d p=0.023. Concentraciones de HE4 en suero en individuos sanos relacionadas con género y edad con concentraciones altamente significativas en mujeres postmenopáusicas (p<0.02). Las fuentes más importantes de resultados falso positivos en concentraciones de HE4 en suero fueron la falla renal y efusiones. La HE4 debería ser interpretada cuidadosamente en pacientes con falla renal.

Resultados (cont.) La HE4 mostró una mayor especificidad que el CA 125 con un área bajo la curva más grande en ambas situaciones para el diagnóstico de cáncer de ovario Figura 1. Curvas ROC para (A), HE4 y CA 125 para el diagnóstico de malignidad (excluyendo falla renal), comparando pacientes con cáncer activo y enfermedades benignas; (B), HE4 y CA 125 para el diagnóstico de cáncer de ovario (excluyendo pacientes con falla renal), comparando pacientes con cáncer de ovario y otras enfermedades (benignas o malignas).

Preguntas ¿Son los diagnósticos de especificidad y sensibilidad para HE4 mejores que el CA 125 en enfermedades no ginecológicas?

Resultados (cont.) HE4 >140 pmol/L, n (%) Mediana (SE), pmol/L Rango, pmol/L Percentil 95, pmol/L CA 125 >35 kU/L, n (%) Mediana (SE), kU/L Rango kU/L Percentil 95, kU/L Total en todos los pacientes 160/423 (37.8) 121.2 (24.4) 16.1–7341 977.6 233/423 (55.1) 43 (45.4) 2–8630 1437.8 Total en todos los pacientes sin falla renal (creatinina <1.3 mg/dL [<115 μmol/L]) 143/400 (35.6) 116.8 (25.4) 962.9 222/400 (55.5) 44.2 (47.9 1589.5 Totales de acuerdo con la malignidad en pacientes sin falla renal     Ovarioa 94/125 (75.2) 357 (72.3) 17.2–7341 1646.2 100/125 (80) 154 (107) 2384.1     Endometrio/endocervixa 14/50 (28) 117.6 (14.1) 16.1–503.6 392.3 25/50 (50) 169 (313) 3–8340 1147.5     Cáncer cervical escamosoa 0/18 (0) 66.9 (7.6) 31–126 126 3/18 (16.7) 22.2 (35) 10–649 649     Senoa 1/18 (5.6) 70.2 (9.5) 18.5–158 158 9/18 (50) 30 (25.6) 9–372 372     Malignidades del tracto digestivoa 6/53 (11.3) 80.3 (5.9) 23.6–192.2 162.2 22/53 (41.5) 26 (13.2) 4–510 349     Cáncer primario de hígadoa 2/12 (16.3) 60.4 (28.8) 24.3–371.4 371.4 4/12 (33.3) 28.6 (4.4) 8–60 60     NSCLCa 12/41 (29.3) 124.7 (27.4) 30.1–715.3 559.6 28/41 (68.3) 63.5 (238.2) 4–7449 6012.7     SCLCa 7/26 (26.9) 100.6 (31.1) 39.2–719.2 639.2 9/26 (34.6) 22.3 (9.8) 9–197 185.3     Urológicoa 3/14 (21.5) 97.5 (22.2) 52.4–375.4 375.4 5/14 (35.7) 20.5 (31.4) 4–457 457     Malignidades Hematológicasa 3/30 (10) 80.5 (8.8) 26.3–236.1 202.6 14/30 (46.7) 31.5 (51.8) 9–1313 975.9     Melanomaa 1/9 (11.1) 64 (15.7) 23.5–143.3 143.3 1/9 (10) 15.4 (4.2) 7–46.1 46.1     Tumores mesenquimales 0/4 (0) 83.9 (20.4) 33.4−129.8 129.8 2/4 (50) 41 (17.8) 11–85 84.5     Otras malignidades que no involucran ovario/endometrio/NSCLC sin efusión o metástasis en el hígadob 6/92 (6.5) 69.6 (4.5) 23.5–236.1 148.6 23/92 (25) 20.4 (14.5) 7–700 401.8     Otras malignidades que no involucran el ovario/endometrio/NSCLC con efusión o metástasis del hígadob 17/92 (18.5) 86.8 (11) 18.5–719.2 372.8 46/92 (50) 35 (16.1) 5–1313 318.3 Tabla 2. Concentraciones de HE-4 y Ca 125 en pacientes con malignidad activa. a p=0.001 con ambos marcadores; b p=0.001 con HE4. Las concentraciones más altas de HE4 en suero se encontraron en pacientes con cáncer de ovario aunque también en otras malignidades como cáncer de pulmón y endometrial. En contraste, el CA 125 fue ampliamente distribuido.

Preguntas ¿Cuáles son las ventajas de usar HE4 en relación con CA 125 en pacientes con enfermedades ginecológicas?

Uno o ambos positivos, n/N (%)a Resultados (cont.) Ambos marcadores de tumores fueron claramente relacionados con el estado y la histología, con significativamente más altas concentraciones de suero en estado avanazado y en malignidades no mucinosas. El CA 125 mostró una mayor sensibilidad en estados avanzados y fué ligeramente mayor la sensibilidad de HE4 en estados tempranos Combinación de ambos marcadores de tumores mejora la detección de cáncer de ovario. HE4 >140 pmol/L, n/N (%) Mediana (SE), pmol/L Rango e, pmol/L Percentil 95, pmol/L CA 125 >35 kU/L, n/N (%) Mediana (SE), kU/L Rango, kU/L Percentil 95 e, kU/L Uno o ambos positivos, n/N (%)a Nivel I–II (n = 24) 14/24 (58.3) 193.4 (47.3) 45–954.1 902 13/24 (54.2) 38.1 (27.5) 7–514 485.5 17/24 (70.8) Nivel III 41/52 (78.8) 415.3 (82.8) 17.2–2787 1916.3 45/52 (86.5) 162 (191.7) 2–8630 3367.3 50/52 (96.2) Nivel IV 39/49 (79.6) 501.6 (157.1) 22–7341 2090 42/49 (85.7) 366 (175.6) 10–7351 2801.5 46/49 (93.9) Papilaridad en suero 76/90 (84.4) 492 (95.3) 17.2–7341 2083.6 220.5 (143.4) 3225.8 87/90 (96.7) Mucinoso 7/16 (43.8) 109.2 (43.6) 25–636.4 636.4 11/16 (68.8) 62 (36.2) 8–514 514 12/16 (75) Otras Histologías 11/19 (57.9) 153.96 (96.1) 43.2–1651 1651 13/19 (68.5) 75 (131.8) 7–2210 2210 13/19 (68.4) Tabla 3. Concentraciones en suero de HE4 y CA 125 en pacientes con cáncer de ovario [excluyendo pacientes con falla renal o creatinina >1.3 mg/dL (>115 μmol/L)], subdivididos de acuerdo con el nivel y tipo histológico.

Resultados (cont.) La HE4 mostró una mejor área bajo la curva en ambas situaciones, en el diagnóstico de cáncer ginecológico vs. enfermedades ginecológicas benignas y en el diagnóstico de cáncer de ovario Figura 2. Curvas ROC para (A), HE4 y CA 125 para el diagnóstico de cáncer ginecológico, comparando estos tipos de cáncer y pacientes con enfermedades ginecológicas (excluyendo falla renal); (B), HE4 y CA 125 para el diagnóstico de cáncer de ovario, comparando pacientes con este tipo de cáncer y otras enfermedades ginecológicas, benignas o malignas (excluyendo falla renal). HE-4 positivo, >140 pmol/L; CA 125 positivo, >35 kU/L.)

Conclusiones La falla renal y la efusión fueron las fuentes más importantes de resultado falso positivo en concentraciones de HE4 en suero. La HE4 debe ser interpretada cuidadosamente en pacientes con falla renal. La especificidad diagnóstica de HE4 fue mayor que la de CA 125 en enfermedades no malignas, tanto ginecológicas como no ginecológicas. Las mayores concentraciones de HE4 en suero se encontraron en pacientes con cáncer de ovario pero la HE4 también puede encontrarse en pacientes con cáncer de pulmón o endometrial. En contraste, el CAT* 125 fue ampliamente distribuido. La sensibilidad diagnóstica de HE4 fue mejor que la de CA125 en estados tempranos de cáncer de ovario. *There is one more letter, change CA 125 instead of CAT 125

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