Medidas para prevenir la diseminación intrahospitalaria de microorganismos multi-resistentes José Antonio Martínez Metge Consultor del Servei de Malalties Infeccions. ICMiD. Hospital Clínic. Barcelona

Principales microbios causantes de infección nosocomial en pacientes críticos (ENVIN-2001) Organismo (n=799) N (%) • Staph. coagulosa neg. • E coli / Klebsiella / P. mirabilis • S. aureus • P. aeruginosa • AmpC-Enterobacterias* • Acinetobacter y otros BGNNF • Candida spp 141 (17.6) 129 (16.1) 103 (12.8) 91 (11.3) 77 (9.6) 69 (8.6) 22 (2.7) 80% * Enterobacter, Serratia, Morganella, Citrobacter, P. vulgaris

Prevalencia de resistencia en microbios causantes de infección nosocomial (HCP) Organismo Cef Car Cip Ami M-R • Staph. coag.-neg. • E coli / Klebsiella • S. aureus • P. aeruginosa • AmpC-Enterobacterias* • Acinetobacter baumannii 80 15-19 29 32 10-20 95 80 29 12-25 20 80 40 30 37 5 95 50 10 8 2 95 80 7 25 11 5 100 * Enterobacter, Serratia, Morganella, Citrobacter, P. vulgaris

Yagüe A, et al Cepas de Escherichia coli productoras de betalactamasas de spectro extendido: origen, características e incidencia en el sur de la provincia de Alicante en el período 1999-2003. Enferm Infec Microbiol Clin 2005; 23: 76-79

ENTEROBACTERIACEAE PRODUCTORAS DE BLEE. EVOLUCIÓN TRIMESTRAL. Nº pacientes La incidencia de enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generación de probable adquisición nosocomial es inferior a la del MRSA con alrededor en los últimos tiempos de 10 casos por trimestre y con una relación de casos nosocomiales frente a no nosocomiales del orden del 50%. He de decir que no hemos observada en ningún caso agrupaciones temporales, excepto en la AVI se acumularon 8 pacientes portadores en las heces, detectados porque en ese momento se realizaba un estudio particular en esa unidad. De estos casos de la AVI tenemos ya la biología molecular y sabemos que se trata de cepas distintas todas ellas. La ausencia de asociación temporal y este último dato, a falta del estudio molecular de todos los aislados, no sugiere que se trata de microbios de adquisición básicamente extrahospitalaria. No obstante, las tendencias tanto de los casos extrahospitalarios como en el menor medida de los intrahospitlarios es a aumentar y por tanto debemos estar atentos a la posible emergencia de brotes epidemédicos, aunque hasta el momento las medidas utilizadas que son similares a las del MRSA parecen ser a este respecto plenamente efectivas. 2000 2001 2002 2003 2004 2005 (31-12-2005)

BLEE. DISTRIBUCIÓN DE ESPECIES P. mirabilis E. clocacae K. oxytoca 1% 1% 2% K. pneumoniae 21% La historia del Marse en nuestro hospital desde que apareció a finales de los 80 puede dividirse en dos periodos epidemiológicos bien diferenciados. En la gráfica les muestro la evolución trimestral del número de pacientes con MARSA de supuesta adquisición nosocomial, es decir de aquellos que son detectados después de las 48 primeras horas de ingreso en el hospital. A finales de los 80 aparece un clon de S. aureus resistente a la meticilina que se extiende por toda la geografía subpirinaica y causa brotes epidémicos en todos los hospitales grandes españoles. Las medidas de control implementadas en este momento hacen caer la incidencia a partir del año 91 y durante unos años se vive una relativa calma, hasta que a finales del 95 comenzamos a observar un aumento del número de casos que culmina en una nueva onda epidémica fundamentalmente durante el año 98 y que coincide con la introducción y expansión nosocomial de varias cepas diferentes del clon original y caracterizadas por una mayor susceptibilidad a los antibióticos que acaban desplazando casi totalmente al clon ibérico. En 1998 se perfeccionó el sistema de vigilancia y se intensificaron las medidas de control y ello condujo a la reducción rápida de la incidencia que actualmente se encuentra estabilizada a unos niveles que son sin embargo ligeramente superiores a los del periodo 92-95. E. coli 75% (1/1/05 - 30/9/05)

BLEE. DISTRIBUCIÓN DE MUESTRAS Otras Ulceras dérmicas Líquidos Respiratorias 2% 5% 10% Herida quirúrgica 1% 9% Hemocultivos La historia del Marse en nuestro hospital desde que apareció a finales de los 80 puede dividirse en dos periodos epidemiológicos bien diferenciados. En la gráfica les muestro la evolución trimestral del número de pacientes con MARSA de supuesta adquisición nosocomial, es decir de aquellos que son detectados después de las 48 primeras horas de ingreso en el hospital. A finales de los 80 aparece un clon de S. aureus resistente a la meticilina que se extiende por toda la geografía subpirinaica y causa brotes epidémicos en todos los hospitales grandes españoles. Las medidas de control implementadas en este momento hacen caer la incidencia a partir del año 91 y durante unos años se vive una relativa calma, hasta que a finales del 95 comenzamos a observar un aumento del número de casos que culmina en una nueva onda epidémica fundamentalmente durante el año 98 y que coincide con la introducción y expansión nosocomial de varias cepas diferentes del clon original y caracterizadas por una mayor susceptibilidad a los antibióticos que acaban desplazando casi totalmente al clon ibérico. En 1998 se perfeccionó el sistema de vigilancia y se intensificaron las medidas de control y ello condujo a la reducción rápida de la incidencia que actualmente se encuentra estabilizada a unos niveles que son sin embargo ligeramente superiores a los del periodo 92-95. 21% Orina 52% (1/1/05 - 30/9/05)

Predictores de E. coli productor de BLEE Factor de riesgo Extrahosp. Nosocomial • Diabetes • Enf. ráp. fatal • ITU recurrente • Sonda urinaria • Ingreso previo • Edad*sexo H • Quinolonas • Cefalosporinas 5,5 (1,6 - 18,7) - 4,5 (1,3 - 15,1) 18,2 (5,3 - 61,6) 1,03 (1,01-1,05) 7,6 (1,9-30,1) - 0,1 (0 - 0,6) 4,9 (1 - 22,7) 7,5 (2,7-20,3) 8,1 (2,6-25,1) 5,1 (1,7-14,8) Rodriguez-Baño J. CID 2006;42:37-45

Transmision de E. coli productores de beta-lactamasas de espectro extendido en el hospital Rodriguez-Baño J. CID 2006;42:37-45

Morbilidad asociada con la colonización por organismos multirresistentes Tasa de infección en colonizados (%) Tipo de paciente o entorno clínico Pseudomonas o Acinetobacter MRSA  Centros de larga estancia  Cuidados intermedios  Ulceración crónica de la piel  Cirrosis hepática  UCI  Trasplante hepático y diálisis 6 25 19 33 25-50 80 ? 16-50 Antes de pasar a describir la situación epidemiológica relativa a estos microbios en nuestro centro, me gustaría hacer algunas consideraciones acerca de por qué es importante vigilar de una manera especial a este tipo de organismos y no mostramos, sin embargo, el mismo empeño en controlar sus congeneres más sensibles. Creo que este es un aspecto importante porque del grado de convicción que ustedes tengan acerca de la necesidad de control dependerá en último término la mayor o menor adherencia a las medidas destinadas a evitar la diseminación de estos microbios, las cuales causan, he de reconocerlo, no pocas inconveniencias. Quizá la primera idea que tiene que quedar clara es que aunque este tipo de organismos rara vez o nunca infecta a un huesped sano, causan a menudo problemas cuando alcanzan a un individuo enfermo. El MRSA, por ejemplo ocasiona infección en por lo menos el 20% de los individuos colonizados que muestran alguna enfermedad subyacente significativa, puede afectar hasta el 50% de los pacientes críticos y acaba infectando a la mayoría de pacientes trasplanados o sometidos a procedimientos de diálsis. No existen datos tan exhaustivos en el caso de los bacilos gram negativos, pero al menos en los pacientes críticos es de esperar que entre un tercio y la mitad de los colonizados por Pseudomonas o Acinetobacter desarrollen infección. Por tanto, en primer lugar no son microbios inofensivos para el individuo enfermo.

Predictores de mortalidad en pacientes críticos con bacteriemia Factor de alto riesgo OR (IC 95%) •Trat. inicial inadecuado • Uso de vasopresores • Disfunción orgánica • APACHE II • Edad 6,86 (5,09-9,24) 2,99 (2,27-3,93) 2,32 (2,09-2,59) 1,04 (1,02-1,06) 1,03 (1.02-1.04) Ibrahim E. Chest 2000

Relación entre patógenos aislados en sangre y tratamiento inicial inadecuado Agente etiológico Trat. Inadecuado (%) • Staph. aureus oxa-R • Staph. coagulasa (-) • Enterococos vanco-R • Candida spp • P. aeruginosa 46 (32,6) 96 (22) 17 (100) 41 (95) 22 (10) Ibrahim E. Chest 2000

Factores predictivos de mortalidad en pacientes críticos con infección extrahospitalaria o nosocomial Factor pronóstico HR (IC 95%) • Tratamiento atb. inadecuado • Disfunción orgánica • Uso de vasopresores • Neoplasia • APACHE II • Edad • Cirugía 4,26 (3,35-5,44) 3,25 (2,98-3,54) 2,20 (1,81-2,66) 1,81 (1,44-2,27) 1,05 (1,04-1,07) 1,02 (1,01-10,3) 0,40 (0,33-0,49) Una situación parecida es evidente en la neumonía tardía asociada a la ventilación mecánica, entidad que traigo a colación por ser una de las infecciones nosocomiales tradicionalmente consideradas como más mortíferas y porque a menudo causada por tipo de organismos. En un estudio reciente, ha podido comprobarse de nuevo que cuando se ajusta para la gravedad de la situación clínica previa al desarrollo de la neumonía y la adecuación del tratamiento empírico, la propia infección no fue seleccionada como un factor independiente de mal pronóstico. Kollef et al. Chest 1999;115:462-474

Relación entre patógenos aislados en mini-BAL y trat. inicial inadecuado en pacientes con VAP Trat. Inadecuado (n=44) Trat. adecuado (n=14) • P. aeruginosa (7%) • MSSA (64%) • Legionella (14%) • P. mirabilis (7%) • S. marcescens (7%) • E. coli (7%) • P. aeruginosa (43%) • MRSA (27%) • S. maltophilia (11%) • A. baumannii (7%) • S. marcescens (7%) • C. albicans (5%) Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420

Evolución del porcentaje de infecciones nosocomiales debidas a MRSA en USA % MRSA Precauciones de contacto 40 35 Aislamiento fluidos corporales 30 25 20 15 Aislamiento de contacto 10 5 75 77 79 81 83 85 87 89 91 95 Año Boyce JM. ICHE 2004; 25:395.

Evolución del porcentaje de infecciones nosocomiales debidas a MRSA en USA % MRSA 60 Precauciones de contacto 50 40 30 20 10 96 97 98 99 1 2 Año Boyce JM. ICHE 2004; 25:395.

EVOLUCIÓN ENDEMIA MRSA NOSOCOMIAL (TRIMESTRAL) Nº pacientes La historia del Marse en nuestro hospital desde que apareció a finales de los 80 puede dividirse en dos periodos epidemiológicos bien diferenciados. En la gráfica les muestro la evolución trimestral del número de pacientes con MARSA de supuesta adquisición nosocomial, es decir de aquellos que son detectados después de las 48 primeras horas de ingreso en el hospital. A finales de los 80 aparece un clon de S. aureus resistente a la meticilina que se extiende por toda la geografía subpirinaica y causa brotes epidémicos en todos los hospitales grandes españoles. Las medidas de control implementadas en este momento hacen caer la incidencia a partir del año 91 y durante unos años se vive una relativa calma, hasta que a finales del 95 comenzamos a observar un aumento del número de casos que culmina en una nueva onda epidémica fundamentalmente durante el año 98 y que coincide con la introducción y expansión nosocomial de varias cepas diferentes del clon original y caracterizadas por una mayor susceptibilidad a los antibióticos que acaban desplazando casi totalmente al clon ibérico. En 1998 se perfeccionó el sistema de vigilancia y se intensificaron las medidas de control y ello condujo a la reducción rápida de la incidencia que actualmente se encuentra estabilizada a unos niveles que son sin embargo ligeramente superiores a los del periodo 92-95. 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 (31-12-05)

• “Acondicionamiento” Comunidad Colonizados por multi-R No colonizados Personal sanitario Reservorio ambiental Colonizados por multi-R Fómites No colonizados • “Acondicionamiento” • Selección mutantes R (ANTIBIÓTICOS) Hospital

Prevalencia de los distintos mecanismos de adquisición de microbios resistentes en pacientes críticos S. aureus oxa-R P. aeruginosa • Admisión • Desconocido • Infección cruzada • Ambiente* 3-20% 10-30% 13-50% ? 20% 20-80% 4-53% 5-35% * Lavamanos, grifos y agua corriente

Prevalencia de organismos multirresistentes fuera del hospital de agudos MRSA P. aeruginosa BLEE • Centros de larga estancia, asilos • Pacientes con MRSA previo • Población general 6-17% 40-60% <1% 3-4% ? <1% 32% ? 4% Andersen BM. J Hosp Infection 2000;46:288. Trick WE. J Am Geriatr Soc 2001;49:270 Valverde A. J Clin Microbiol 2004; 42:4769.

Hipersusceptibilidad a la colonización exógena Antibiótico S R Selección mutante R Erradicación de S y flora normal Erradicación flora normal  densidad colonización Transmisión R Hipersusceptibilidad a la colonización exógena R

Barrier Cohort Endemic prevalence (EP) 100% 80% 60% Reproductive Austin DJ. Proc Natl Acad Sci USA, 1999 100% 80% Barrier 60% Cohort Reproductive number (R) 40% 1 20% 2 4 8 0% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Admission prevalence

Variables relacionadas con el contacto entre personal y pacientes observadas en una UCI con una ratio enfermera/paciente de 1 Variable Rango de frecuencia • Período observación, h • Razón enfermera/paciente • Contactos/hora • Lavado de manos, % • Probabilidad “cohorting” 6-8 0,67-0,92 2,6-3,8 43-69 46-84 Grundmann, 2002

Fluctuaciones de prevalencia y transmision (Rn) de MRSA en una UCI de 12 camas Grundmann H. JID 2002;185:481

Predicciones de transmision (Rn) de MRSA en función del grado de cumplimiento del lavado de manos y la probabilidad de “cohorting” Grundmann H. JID 2002;185:481

Asociación del incremento en la tasa de cumplimiento de la higiene de manos y la reducción en la incidencia de MRSA Pittet D. Lancet 2000;356:1307

Eficacia del aislamiento de contacto durante un brote clonal de MRSA en una UCI neonatal Fuente de la transmision Aislados No aislados RR (IC 95%) • Transmisiones • Días-paciente • Tasa de transmision 5 558 0,009 10 71,5 0,14 15,6 (5,3-45,6) Medidas de control: 1. Cultivos semanales de vigilancia de pacientes y contactos. 2. Lavado de manos con jabón antiséptico. 3. Intento de erradicación de colonizados Jernigan JA. Am J Epidemiol 1996;143:496

Control of MRSA at a university hospital: one decade later. Jernigan JA, et al. Control of MRSA at a university hospital: one decade later. Infect Control Hosp Epidemiol 1995; 16: 686 No. casos MRSA Nosocomial Externo 120 Medidas control • Aislamiento • Detección compañeros habitación • Aislamiento preventivo antiguos casos • Erradicación selectiva 100 80 60 40 20 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993

Detectados en muestras clínicas No detectados

Estrategia de “búsqueda y destrucción” practicada en Holanda contra los MRSA • Cribado activo de pacientes de alto riesgo • Cribado de contactos de pacientes colonizados • Precauciones de contacto en pacientes colonizados, incluido el aislamiento preventivo de p. de alto riesgo • Descolonización de pacientes colonizados Prevalencia MRSA en la década de los 60 Prevalencia MRSA en la década de los 2000  30%  <1% Boyce JM. Infec Control Hosp Epidemiol 2004; 25:395.

Efecto del aislamiento/agrupación de pacientes con MRSA en una UCI % acumulado adquisición de MRSA 40 Aislamiento/agrupación P=0.86 30 20 No aislamiento/agrupación 10 5 10 15 20 Días de ingreso en la unidad Cepeda J. Lancet 2005

Relación entre aislamiento y tiempo dedicado al cuidado del enfermo No aislamiento p  APACHE II  VM  Hemodiálisis  Trasplante  Encuentros/h  Tiempo contacto/h 14.1 ± 1 25% 38% 48% 5.3 29.2 ± 5 12 ± 1 10% 4% 27% 10.9 37.4 ± 3 .12 .06 <.0001 Un ejemplo que ilustra la necesaria presión que hay que ejercer con determinados antibióticos y el posterior desarrollo de resistencia lo ilustra esta experiencia publicada hace unos años en JAMA. Estos autores sufrieron una epidemia por Klebsiella portadora de una beta-lactamasa de espectro ampliado, motivo por el cual decidieron restringir la administración de cefalosporinas, pero paralelamente se vieron forzados a aumentar el consumo de imipenen, con el resultado de que efectivamente controlaron parcialmente la epidemia de Klebsiella pero surgió resistencia al imipenem en Pseudomonas aeruginosa. Evans HL et al. Surgery 2003;134:180

Relación entre aislamiento y fallos en el cuidado del enfermo No aislamiento (n=300) p 14% 51% 26% 20 8% 9% 31% 13% 3 1% <.001 <.0001  Registro ctes  Días sin notas de enfermería  Días sin cursos médicos  Efectos adversos evitables (x1000 d)  Quejas Un ejemplo que ilustra la necesaria presión que hay que ejercer con determinados antibióticos y el posterior desarrollo de resistencia lo ilustra esta experiencia publicada hace unos años en JAMA. Estos autores sufrieron una epidemia por Klebsiella portadora de una beta-lactamasa de espectro ampliado, motivo por el cual decidieron restringir la administración de cefalosporinas, pero paralelamente se vieron forzados a aumentar el consumo de imipenen, con el resultado de que efectivamente controlaron parcialmente la epidemia de Klebsiella pero surgió resistencia al imipenem en Pseudomonas aeruginosa. Estelfox HL et al. JAMA 2003;290:1899