FISIOLOGIA TIROIDEA Dr. Arturo Villena

- - Eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo NSO : VP, adren,frío NPV :bloq  TRH - TIROTROPO :E2 :SRIF,DA,Glucocor TSH TIROIDES : Ab : Ab, I,Li,MMI,PTU, SCN,ClO4 T4,T3

TRH Tripéptido (Glu-His-Pro) Síntesis:N. Supraóptico y paraventricular Almacenamiento: eminencia media Vía portal: estimula tirotropo y lactotropo Stimula la síntesis de TSH y PRL Efecto sobre tirotropo es bimodal:  liberación de TSH almacenado  síntesis de TSH

Factores que estimulan la síntesis y secreción de TRH Disminución de T4, T3 e intraneuronal de T3 Secreción pulsátil y ritmo circadiano Frío Estimulación  adrenérgica Arginina vasopresina

Factores que inhiben la síntesis y secreción de TRH 1.  conversión intraneuronal de T4 a T3 2. Bloqueadores  adrenérgicos

RECEPTOR DE TRH NH2 Dominio ligante Dominio transmembranoso COOH

MECANISMO DE ACCION DE TRH Proteina Gi PLC IP3 Ca intracelular PKC PIP2 DAG IP3 Ca intracelular PKC Secreción inicial de TSH Transcripción de TSH Secreción sostenida de TSH Transcripción de TSH Glicosilación de TSH

Respuesta de TSH a la administración de 400 g de TRH T3(15)-T4(60)

TSH(bioquímica) Glicoproteina(PM 28,000, 204 aa) Sub unidades  y  Glicosilación de TSH (RER, Golgi): actividad biológica y  tasa de depuración Receptor :7 dominios transmembrana y 2 sub unidades  (ligando) y (acción) Activación de proteina G, AC y PLC Ab estimuladores e inhibidores

Factores que estimulan la síntesis y secreción de TSH TRH Disminución de T4 y T3 y de T3 en tirotropo Disminución de deiodinasa tipo 2 Estrógenos (unión de receptor de TRH)

Factores que inhiben la secreción de TSH  conversión de T4 a T3 en tirotropo  deiodinasa tipo 2 Somatostatina Dopamina Glucocorticoides Enfermedad crónica o aguda

Ritmo circadiano de la secreción de TSH sueño

TSH: acciones Inducción de seudópodos en el borde célula-coloide:resorción de TG y coloide Formación de lisosomas: hidrólisis de TG  tamaño y vascularidad de celula folicular  captación de I (AMPc)  iodinación de TG (PIP2-Ca)  mRNA para TG y TPO  incorporación de I en MIT, DIT, T3 y T4

TSH: acciones  actividad lisosómica: secreción de T4 y T3  actividad de diodinasa-1:conservación de I intratiroideo  metabolismo tiroideo: captación y oxidación de glucosa, consumo de O2, producción de CO2.

Elementos para la síntesis de hormonas tiroideas TSH TPO Tiroglobulina Proteasas

Biosíntesis hormonal tiroidea Aporte de yodo Atrapamiento de yodo Síntesis de tiroglobulina (TG) Peroxidasa tiroidea (TPO) Iodinación de los residuos tirosilos de la TG Acoplamiento de los residuos y formación de iodotiroininas Proteólisis de la TG y secreción hormonal Deiodinación intratiroidea

METABOLISMO DEL YODO Pool LEC 500 ug 150 ug 500 ug 150 ug 60 ug 40 ug TGI 40 ug Pool Tiroideo 8000 ug Tejidos (H,M) 75 ug 75 ug 15 ug Pool Hormonal 600 ug 485 ug (orina) 15 ug

Transporte de yodo Symporter Na/I de membrana Energía de Na-K ATPasa Estimulado por TSH y por TSI Saturado por cantidades elevadas de I Inhibido por ClO4, SCN, NO3 y TcO4

Transporte de I a la célula tiroidea ClO4 SCN PTU MMI Na Na Sym I TPO I Celula tiroidea Na Na ATP asa K K

Tiroglobulina Glicoproteina de 5496 aa (PM 660,000) 140 residuos tirosilos Contenido de I: 0,1-1% No. Moléculas: MIT(5), DIT(4),T4(3),T3(1) Síntesis en RER Glicosilación en A. Golgi Vesículas exoxíticas: luz folicular

TPO Síntesis en RER Oxidación del I Incorporación de I a los residuos de TG Acoplamiento de DIT y MIT

Iodinación de la tiroglobulina Oxidación de yoduro en presencia de H2O2 en interfase célula-coliode (TPO) Incorporación de yodo oxidado a residuos tirosilos Estimulado por TSH

Acoplamiento de los residuos tirosilos Oxidación de reiduos tirosilos Acoplamiento de residuos tirosilos dentro de la TG Formación de iodotironinas Importante rol de la TPO Estimulado por TSH Inhibido por thiocarbamidas (inhiben TPO)

Proteolisis de la TG y secreción de hormonas tiroideas Pinocitosis en la interfase Enzimas proteolíticas de lisosomas Hidrólisis de la TG (> si ingesta de I es <) Liberación de T3, T4, MIT y DIT Secreción de T4 y T3 Estimulado por TSH Inhibido por exceso de I y por Li

Deiodinación intratiroidea 3 y 3,5 deiodinasa tiroidea actúa sobre MIT y DIT No actúa sobre T3 y T4 I liberado es reutilizado para síntesis tiroidea 5´deiodinasa tiroidea actúa sobre T4

Insertar diapositiva de biosíntesis y bioquímica de hormonas tiroideas

Factores que controlan la síntesis y secreción de hormonas tiroideas Estimulatorios TSH Ab estimuladores del receptor de TSH Inhibitorios Ab bloqueadores del receptor de TSH Exceso de yodo Litio

Condiciones que disminuyen conversión periférica VIDA FETAL RESTRICCION CALORICA ENFERMEDAD HEPATICA ENFERMEDAD SISTEMICA DROGAS: PTU, glucocorticoides, propranolol, yopodato DEFICIENCIA DE SELENIO

Deiodinasas Parámetro Rol Localización Aumenta Disminuye Tipo 1 (5´) Provee T3 al plasma > abundancia Provee T3 a la célula Inactiva T4 y T3 Localización H,R,M,T SNC,P,grasa,placenta Placenta, SNC, piel, H Diodinación de anillo EXT INT Aumenta Hiper Hipo Disminuye yopodato

Ligazón proteica de T4 y T3 % T3

Factores que modifican TBG Estimulan Estrógenos Gestación Hepatitis infecciosa aguda Hipotiroidismo Disminuyen Andrógenos Glucocorticoides Malnutrición proteica S. Nefrótico Cirrosis Hipertiroidismo

Autorregulación tiroidea Deficiencia de yodo: secreción preferencial de T3 Exceso de yodo: inhibición de capación de I, síntesis y secreción de T4 y T3 Efecto Wolff-Chaikoff:escape de efecto inhibitorio de exceso de yodo

Efecto Wolff-Chaikoff Organificación Captación

Efecto Wolff-Chaikoff Organificación I inorgánico

Cinética de las iodotironinas Indicador Metabólico T4 T3 rT3 Conc. Total 10 g/dl 120 ng/dl 40 ng/dl Conc. Libre 1,5 ng/dl 0,28 ng/dl 0,24 ng/dl Pool (g) 800 46 40 Vol. Distrib. (litros) 10 38 98 Tasa metab (L/d) 1 22 90 t ½ (días) 7 0,2

Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas Mielinización del SNC Desarrollo fetal Consumo de O2 Producción de calor Contracción diastólica del corazón Aumenta receptores beta adrenérgicos cardiacos, tej. muscular, tej adiposo y linfocitos Mantiene control hipóxico e hipercápnico del centro respiratorio

Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas Incrementa producción de EPO Incrementa contenido de 2, 3DPG en eritrocitos Estimula motilidad intestinal Estimula crecimiento esquelético y reabsorción ósea Estimula catabolismo proteico en músculo esquelético Aumenta la contracción muscular esquelética Estimula la gluconeogenesis y glucogenolisis hepática

Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas Incrementa la gluconeogénesis y glucogenolisis hepática Aumenta los receptores LDL hepáticos Incrementa la lipolisis Incrementa la tasa de recambio hormonal y de drogas Favorece la secreción de las hormonas de la pituitaria anterior

Receptor nuclear de T3 Dominio ligante Dedos Zn NH2 DNA COOH

Mecanismo de acción de T3 TRE (DNA) Transcripción Genes de respuesta

Cambios fisiológicos de la función tiroidea Feto: TSH  20 sem, pico:28 sem T4 :pico 35-40 sem T3 indetectable rT3 alto RN:  TSH, T4,T3 y  rT3 Gestación: depuración de I, TBG,T4 y T3, hCG:actividad agonista de TSH Adulto mayor:  secreción y depuración de T4

Insertar diapositiva de función tiroidea fetal y del RN

Pruebas funcionales de la tiroides P de captación de I: depende de ingesta de I Determinaciones séricas de T4T, T3T y T4 libre: RIA, QIL Tiroglobulina:IE doble anticuerpo P de supresión de T3 (>50% de captación de I) P. descarga de perclorato:defectos de organificación Ab: antiTG, antiTPO, estimuladores e inhibidores de TSH-R Prueba de estimulación de TRH